欧盟GMP检查：从查询途径到检查趋势分析

2023-10-10 10:14:00
今年以来，GMP现场检查如火如荼地展开，特别是FDA对国外制药企业的检查次数明显增加，引发行业内都在关注FDA 483和警告信，相应的“483报告”和警告信也颇具看点。
但是，今天我们将不再深入讨论FDA的情况，而是来关注欧盟近些年来对欧洲经济区及第三国的GMP检查情况。那么关于欧盟的GMP检查结果我们可以在哪里查询？近些年来欧盟的检查趋势如何发展？什么情况下会发布GMP不合格报告？

在这篇文章中，我们将一一探讨这些问题，帮助您更好地了解欧盟的GMP检查现状。


EudraGMDP介绍

在欧盟人用药品2004/27/EC 号指令和兽用药品 2004/28/EC 号指令中引入了“共同体（Community）数据库”的法律框架，其中规定了成员国在GMP检查后需要将其颁发的GMP证书和GMP不符合性声明输入到数据库中，这里的“数据库”也就是EudraGMDP（http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/displayWelcome.do）。
EudraGMDP从2011年开始可供公众查询，在该数据库中我们可以查询到EEA及第三国药品及生产商的以下内容：
  • 生产和进口许可（Manufacturing and import authorisations）
  • GMP证书（Good Manufacturing Practice (GMP) certificates.）
  • GMP不符合性声明（Statements of non-compliance with GMP）
  • 第三国的GMP检查计划（GMP inspection planning in third countries）
  • 批发分销许可（Wholesale Distribution Authorisations）
  • GDP证书（Good Distribution Certificates (GDP)）
  • GDP不符合性声明（Statements of non-compliance with GDP）
  • EEA人用活性物质制造商、进口商和分销商注册（Registration of manufacturers, importers and distributors of active substances for human use located in the EEA）

下面我们将重点介绍一下GMP certificates和Statements of non-compliance with GMP。

GMP证书和GMP不符合性声明

在GMP检查后，执行检查的机构负责在90天内将证书的详细信息输入EudraGMDP。这些负责检查的机构包括了EC、EMA、EDQM、成员国的药监机构，如果是联合检查，那么这些机构也会确定由谁来签发证书。 
没有经历过欧盟检查的小伙伴经常会问我们，欧盟的GMP证书长啥样，GMP不符合性声明会发什么内容？GMP证书和GMP不符合性声明的模板可以在EMA发布的文件中找到：Compilation of Union Procedures on Inspections and Exchange of Information，Rev 19.1（PS.这份文件是欧盟检查和信息交流的汇编，包括了GMP/GDP检查报告、注册和GMP/GDP证书等的模板以及说明，最新版的在2023.09.15更新，全文有297页，信息丰富，先挖个坑，后续可以选择部分章节跟大家分享交流）。
2.1 GMP证书
此处截取了GMP证书首页（图一）和尾页（图二）的信息如下图所示：

2.2 GMP不符合性声明

欧盟GMP不符合声明与FDA的警告信相同的是，他们都有一定的强制性，具有制裁力；不同的是：FDA警告信是针对检查现场发现的违法行为的警示和劝告，内容更详细，公布与众的一方面是警告被检查企业，另一方面是警示其他企业有则改之无则加勉。但欧盟的GMP不符合性声明更简单明了，告诉你有几条不符合项，来自于哪些地方，官方会对你采取哪些行动，例如：收回你的GMP证书，禁止你的产品销往欧盟。

GMP不符合性声明分为三个部分：

Part 1：公司的基本信息及违反的法规； 

在这一部分，会根据本次检查的范围，填写违反的法规，不同药品适用的法规如下：

人用药：Directive (EU) 2017/1572

IMP：Regulation (EU) 2017/1569

兽药：Directive 91/412/EEC

API：Directive 2001/83/EC

兽药API：Regulation (EU) 2019/6

Part 2：与本NCS相关的制造商的活动；

根据本次检查的范围，选择模块中对应内容，针对人用药品、兽用药品、临床试验用药三个部分，包括的模块有：无菌产品、非无菌产品、生物制品、包装、质量控制等，对于进口药品也有进口质量控制检测和批放行（Batch certification of imported medicinal products）等对应选项，如没有列举的内容，需要在“Other”中补充。

Part 3：不符合项目的说明及官方所要采取的措施； 

声明中仅概括了导致本次NCS的关键（critical）和主要（major）缺陷，包括缺陷的数量及简单描述，并未详细的描述具体如何违反GMP。NCA（National Competent Authorities）已采取或建议采取的行动，包括撤销/变更/暂停生产许可、GMP证书、上市许可，中止CEP证书，中止临床试验等情况。


通过欧盟GMP检查企业的缺陷项并未包括在EudraGMDP中，官方会不定期的发布和总结，例如EDQM在2019发布的2006~2018检查和缺陷趋势概况文件（EDQM inspections and trends of deficiencies Overview 2006 to 2018），这份文件中就包括2006~2018年API检查及缺陷分析，大家可以在网上自行查询。


2017~2023年EU GMP检查数据分析

我们整理了2017.01.01至今（2023.09.15）EU GMP检查的四组数据，即在全世界的检查总数、第三国检查数量、在中国的检查数量以及发布的GMP不符合声明数量（注：这里的检查数量包括了发放GMP证书和未通过GMP检查的总量，如还有其他可能性，不包括在内）。

制作了两份图表来对比，图一为不同年份及对应的检查数量，图二是不同年份第三国检查数量、中国检查数量以及发布的不符合声明数量的占比。

如果我们假设检查官都会在检查完成后90天才登记在数据库中，那么2023年的数据刚好是6个月，可以代表2023年一半的检查量。

  • 考虑到2020年的特殊情况，2017年至2022年，总的检查数量逐年攀升，但2023年却熄火了，这是为什么？
  • 2020年以来，虽然开启了远程检查的模式，但是欧盟在第三国的检查总量远低于2017~2019年；原因可能是：新冠期间欧盟发布了“QUESTIONS AND ANSWERS ON REGULATORY EXPECTATIONS FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE DURING THE COVID-19 PANDEMIC”，其中描述了在EEA以外生产的API和制剂的GMP证书有效期延长至2022年底，后续又在EMA官网上写到延长至了2023年底。

  • 我们都以为2023年欧盟在包括中国在内的第三国的检查数量会暴增，结果却并没有。如果考虑是因为在EEA以外生产的API和制剂的GMP证书有效期延长至2023年底，那么2023年在中国以及第三国的检查数量将与2022年相近，或可做解释。

仁者见仁，各位看官对这些数据有何看法？



从近些年欧盟 GMP检查数据来看，国内药企接受欧盟GMP检查的数量并没有我们想象中的多，相较于FDA，欧盟的注册费用并不高，对想要走上国际化增加竞争力的药企，欧盟或许是个不错选择。
康利华在原辅料、化学药品、生物制品等医药产品领域持续提供专业的欧盟EU GMP咨询服务，助力各类医药公司及制药企业应对EDQM、EMA及成员国的现场或远程检查、QP审计等；
我们能够提供包括但不限于： 

  • EU GMP差距分析

  • 质量体系提升

  • 专题培训

  • 模拟审计

  • 迎检准备

  • 现场陪检及翻译

  • 缺陷关闭指导

在下一期的文章中，我们计划讨论欧盟近年来发布的GMP不符合性声明，研究了解这些声明中究竟涉及了哪些缺陷，以及是什么原因导致了检查未通过。我们欢迎各位继续关注，共同学习，共同进步。

策划：魏巍

编写：王亚蕊

审核：王孝东


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