浅析《药品上市许可持有人落实药品质量主体责任监督管理规定（征求意见稿）》

图片来源：国家药品监督管理局官网

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《中华人民共和国药品管理法》第六条规定“药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责……”，第三十条规定“……药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任……”，药品上市许可持有人依法享有持有药品的权力的同时，必须在药品全生命周期活动中依法履行应负的义务和承担的责任，是药品安全性、有效性和质量可控性的责任主体。

一些省级药品监督管理部门在该《征求意见稿》发布前，早已发布多份指导文件对落实药品上市许可持有人的药品质量主体责任提出要求，例如：《山东省药品监督管理局关于印发药品生产经营企业主体责任清单和负面清单的通知》（鲁药监药市〔2021〕26号）。

按照对《征求意见稿》第四条【机构设置要求】的理解，药品上市许可持有人设置的职能部门必须能够覆盖药品全生命周期活动，如：药品研发管理、生产管理、质量管理、销售管理、药物警戒、上市后研究等。

在实际的工作过程中，常有行业人士咨询：持有人必须配备哪些人员，每个部门的人员数量最低要求是多少？这个问题的答案在《药品生产质量管理规范》（2010年修订）、《药物警戒质量管理规范》和《征求意见稿》中都有明确的规定：

《征求意见稿》第五条【关键人员要求】规定“持有人（包括药品生产企业）应当依法配备企业负责人、生产管理负责人（以下简称生产负责人）、质量管理负责人（以下简称质量负责人）、质量受权人、药物警戒负责人等关键岗位人员……”，与《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第二十条规定不同，关键人员多了药物警戒负责人。当然，这些人员除药物警戒负责人外全部被登记在持有人的《药品生产许可证》上，但《征求意见稿》第四条提及的企业负责人包括企业法定代表人和主要负责人，与《药品生产监督管理办法》规定的企业负责人是有一定区别的。而按照《药物警戒质量管理规范》第二十四条规定“……药物警戒负责人应当在国家药品不良反应监测系统中登记。相关信息发生变更的，药物警戒负责人应当自变更之日起30日内完成更新。”

《征求意见稿》第六条【企业负责人职责及要求】、第七条【生产负责人职责及要求】、第八条【质量负责人职责及要求】、第九条【质量受权人职责及要求】和第十条【药物警戒负责人职责及要求】分别对企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人和药物警戒负责人的职责进行了明确规定。企业负责人的职责内容表述明显多于《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第二十条，参考了《药品生产监督管理办法》第二十九条的规定；生产负责人、质量负责人、质量受权人的职责表述明显少于《药品生产质量管理规范》（2010年修订）的相应条款，药物警戒负责人的职责表述也明显少于《药物警戒质量管理规范》；按照《中华人民共和国药品管理法》第十一章 法律责任 第一百一十八条、第一百二十三条等条款罚则到人的规定，职责表述内容的多与少不会与关键人员的责任大与小成比例关系。

例如：山东省药监局印发《关于开展药品上市许可持有人药物警戒关键岗位人员履职能力评估的通知》

《征求意见稿》第十一条【生产管理要求】规定“持有人应当建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系……”、第十二条【质量管理要求】规定“持有人应当建立健全药品质量管理体系，涵盖药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等全生命周期过程……”，明确了持有人药品质量管理体系的覆盖范围，必须包括药品全生命周期，如：研发、生产、销售、药物警戒等。

《征求意见稿》第十二条【质量管理要求】规定“持有人……应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，持续改进质量管理体系……”,言外之意是要求持有人必须建立涵盖药品全生命周期的质量目标，包括研发、生产、储运、销售、药物警戒等。《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第五条、第六条也规定了同样的要求。

《征求意见稿》第十三条【原辅包管理要求】规定“持有人应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商进行审核……”,《中华人民共和国药品管理法》第四十五条有类似的规定，但没有明确要求必须或是仅有持有人可以对物料供应商进行现场审计、远程审计或是形式审计等，不要对此解读错误；当然，基于物料对产品质量影响的风险程度，持有人必须考虑主导并有效参与物料供应商的评估，以全面准确评估物料供应商的生产质量管理水平，建立供应商档案和准入批准流程，不能通过质量协议等方式完全交由集团公司、受托生产企业或第三方机构执行审计活动。

《征求意见稿》第十五条【放行管理要求】规定“持有人应当履行药品上市放行责任，制定药品上市放行规程，审核受托生产企业制定的出厂放行规程，明确药品的上市放行标准，对受托方出厂放行的药品以及药品生产记录、检验记录、偏差调查等进行审核，符合有关规定的，经质量受权人签字后方可放行上市”，第二十六条【批审核机制】规定“质量负责人应当……确保所有重大偏差和检验超标已经过调查并得到及时处理”,是指所有重大偏差和检验超标必须纳入产品放行管理。在实际的工作过程中，我们会遇到一些放行管理的案例，以供大家思考（欢迎大家留言探讨）：

• 持有人无法提供证明资料证明已对受托生产企业的出厂放行规程进行审核过；

• 持有人在做产品上市放行时是否必须要等所有偏差处理流程关闭；

• 持有人的质量受权人尚未签字但受托企业的质量受权人已经签批出厂放行，因市场缺货，是否可以在持有人的质量受权人签字同意上市放行前先将产品发运至经销商处。

……

《中华人民共和国药品管理法》第三十三条、第四十七条对产品放行管理有明确的规定。《国家药监局关于发布药品委托生产质量协议指南（2020年版）的公告》（2020年 第107号）附件1规定“持有人不得将产品的上市放行工作授权给受托方完成”。

《征求意见稿》第十七条【储运管理要求】规定“……委托储存、运输……药品的，持有人应当对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估，按照有关规定与受托方签订委托协议和质量协议，并定期审核受托企业的储存、运输管理情况……”, 《中华人民共和国药品管理法》第三十五条对药品委托储运有明确的规定，持有人在很多时候会选择受托生产企业的现有运输服务商运输药品，希望通过这样的方式降低管理成本，减轻自身的风险责任，实际上这样的理解是有误区的，暂且不讲持有人的全生命周期主体责任，即使委托受托企业储运，基于储运过程中可能的产品质量风险，持有人也应定期审核受托企业的储存、运输管理情况。

《征求意见稿》第十七条【储运管理要求】“……委托……销售药品的，持有人应当对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估，按照有关规定与受托方签订委托协议和质量协议……”, 《中华人民共和国药品管理法》第三十四条对药品委托销售有明确的规定，涉及同一集团旗下的两家独立运营的不同法人单位之间的药品销售行为不能被认为是自行销售（即：持有人的药品销售行为由同一集团下的独立运营“兄弟”单位下辖药品销售队伍完成的），也不能将药品销售委托给受托生产企业完成，所有的药品销售行为必须严格遵守《药品经营质量管理规范》等法律法规的要求，建立受托销售企业和经销商的管理流程，满足“两票制”要求。

《征求意见稿》第二十七条【月分析机制】规定“质量负责人应当每月组织对生产管理、质量管理等情况进行回顾分析，对重复性风险和新出现风险进行研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。企业负责人应当定期听取质量负责人质量管理工作汇报，充分听取质量负责人关于药品质量风险防控的意见和建议，对实施质量风险防控提供必要的条件和资源”，该内容与行业内一些企业的月度质量分析会有异曲同工之处。