深度解读 | 药品注册研发质量管理指南(上篇)

发布日期:2019-07-16

第六章 文件及档案管理

第四十四条: 本指南的文件为在药品研发过程中依据或产生的有目的、有组织的文件资料。

康利华解读:

研发质量体系中“文件”的定义及范围。

第四十五条: 药品研发机构应当建立文件管理的操作规程,系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。文件的内容应当与药品注册等相关要求一致,并有助于追溯药品研发的历史情况。

第四十六条: 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理,并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。

第四十七条: 研发文件需统一分类、编号,文件与编号一一对应,一旦文件终止使用,此文件编号即告作废,不得使用。

康利华解读:

第45-47条关于研发质量体系文件的管理要求,与GMP要求基本相同。文件不受控也是研发体系内经常出现的问题,很多人员操作错误,究其根本原因都是因为文件的不受控,如现场人员依据一个没有签批信息的方案操作,如由于没有规范的操作SOP,导致出现人员执行差异等。

第四十八条: 各部门根据药品注册法规的要求及研发工作需要,安排人员起草文件。文件起草后,可在一定范围内讨论修改完善,或在使用过程中、受法规变更影响以及对其进行周期回顾时发现该文件不适应/不支持当前体系时,可对其进行修订。

康利华解读:

文件起草与GMP一样,尽可能采用“谁使用,谁起草”的原则。在使用中发现不足,或因为法规更新,导致的文件不适用。要及时进行文件的修订。文件修订可依据企业预先设计的文件体系升级流程执行,但是值得提出的是,当涉及流程执行方式发生改变而不是单纯的完善时,应该按照变更流程执行。

第四十九条: 文件修改后可进行审核,审核文件的完整性和文件内容的合规性。审核人通常是本文件起草或使用部门的上级主管或其指定人员。若文件变更的主要内容触及现行法规、指南、药典、向药政当局递交的相关资料等,应由相关部门对该文件变更影响方面及程度进行评估,确认变更的合法性与完整性。必要时组织相关部门进行会稿。

第五十条: 审核后文件需经主要使用部门相关负责人签署批准执行。文件批准后可组织对文件进行培训并进行考查。所有人员上岗范围内的所列文件,凡是有修订的,都应进行培训,特殊情况不能完成培训的,要在使用前完成培训。

第五十一条: 组织架构的变更,或通过对文件体系的更新,在变更过程中相关文件的整合、升版,会导致部分文件的废止。当发生这种情况时,该文件起草/修订部门或其他指定部门对其申请废止。

康利华解读:

以上研发体系文件管理要求与GMP基本相同,执行程度的差异也很小。

第五十二条: 与研发有关的实验操作记录都应当保存,以保证药品研发、质量控制和质量保证等活动可以追溯。

康利华解读:

需要注意研发有关的所有实验都需要记录,其中包含了失败的实验或中途出现了异常终止的实验。有选择的进行实验记录是不符合“可追溯”这一要求的。此处常采用的检查方法是通过检验仪器中的电子图谱,追溯样品来源,来确认是否有对应的实验记录。

第五十三条: 当使用计算机化系统用于电子化采集、处理、报告或储存原始数据时,应设置计算机系统的用户访问权限,通过访问权限级别来保证员工只能访问与他们的工作角色相适应的功能区。计算机化系统中应建立数据审计跟踪系统,用于记录数据的输入和修改以及系统的使用和变更。用户应该没有权限修改或关闭审计追踪功能。

康利华解读:

对于药品生产GMP中,目的是真实性或安全性的要求,那么其在研发阶段执行起来不会有太大的差异;此处注意记录的要求和记录的保存要求,以及电子数据权限、审计追踪、安全性的要求;

第五十四条: 用电子方法保存的记录,应适宜的方法进行备份,以确保记录的安全,且数据资料在保存期内便于查阅或打印。

康利华咨询:

对于电子记录,需要有“适宜”的方法进行备份,适宜通常指可以执行且便于执行的方法。对于备份的数据,要有确认行为确保其在生命周期内的可读性,而且便于读取。

第五十五条: 记录应当保持清洁,不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期,并使原有信息仍清晰可辨,必要时,应当说明更改的理由。记录如需重新誊写,则原有记录不得销毁,应当作为重新誊写记录的附件保存。

康利华解读:

对于实验记录的要求,许多企业纠结于实验记录设计的详细程度问题,而实际此处的关注点在于对记录的管控,而不再格式的复杂上,当然一份设计巧妙地记录会极大的方便人员填写,降低管理难度,但是不代表所有记录都要经过复杂的设计。简单的空白记录本通过规范的填写与严格的管理,同样能够满足要求。

第五十六条:原始记录是指在药品研究过程中,应用实验、观察、调查或资料分析等方法,根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。原始记录的管理应符合下列要求:

康利华解读:

研发体系内“原始记录”的定义。注意与生产阶段不同,但是管理原则一样。

(一) 原始记录应真实、及时、准确、完整,且字迹清晰、易读,不易擦除,防止漏记和随意涂改,不得伪造、编造数据;

康利华解读:

真实性的基本要求,在药品生命周期内,不管处于那一阶段,对真实性的要求都不会改变。

(二) 原始实验记录必须使用研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本、科技档案专用纸或者能自动打印记录、图谱和曲线图等的仪器设备。实验记录本或记录纸应保持完整,并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息,操作人应当签注姓名和日期。不得缺页或挖补;如有缺、漏页,应详细说明原因;

康利华解读:

对实验记录本的管理要求,内容格式上没有明确要求,但是记录本管理上注意“统一”、“专用”、“带有连续页码”、“每本带有编号”;

(三) 原始记录的应用不能擦掉或消退的笔书写,使用规范的专业术语,采用国际标准计量单位,有效数字的取舍应符合实验要求,常用的缩写应符合规范;

(四) 原始记录中的实验图片、照片应粘贴在实验记录的相应位置上,底片装在统一制作的底片袋内,编号后另行保存。用热敏纸打印的实验记录,须保留其复印件。原始记录应妥善保存,避免水浸、墨污、卷边,保持整洁、完好、无破损、不丢失。

康利华解读:

对于原始记录中的附件需要注意,自产生后要时刻处于可控状态。此处常见的问题是原始打印数据、图谱、打印条等管理不规范,放置在不受控或没人管理的位置,甚至发生丢失情况。

第五十七条:药品研发机构应建立文件档案管理制度,由专门部门/人员负责对档案文件的管理。药品研发注册文件的档案管理,应符合下列基本要求:

康利华解读:

研发阶段档案管理要求高于后续的生产阶段,因此建议档案管理“专门部门”或“专门人员”负责;

(一) 制定档案管理标准操作规程,包括档案文件的保密措施、借阅与复制、丢失等情况的规定;

康利华解读:

关于档案管理的SOP内容要求,注意要包含如何保密的措施,以及常规的归档、借出等行为规定

(二) 实验方案、标本、原始资料、文字记录和总结报告的原件、与实验有关的各种书面文件和电子信息文件等按标准操作规程的要求及时整理及分阶段进行编号归档。

康利华解读:

目前较多研发机构实验记录的归档和保存存在问题,尤其是归档及时性问题,研发结束后再整理实验记录显然已经不能满足数据完整性的要求。应规范此处管理,规定实验结束后,对实验记录及时审核、归档的具体要求;

(三) 药品研究资料应按有关规定进行保存和管理,一般保存在药品上市后至少5年。

康利华解读:

此处连同后面的第五项内容,建议企业长期保存

(四) 质量容易变化的标本,如组织器官、电镜标本、血液涂片等的保存期,应以能够进行质量评价为时限。

(五) 药政部门已退回的封存申报资料,应保存在药品上市后至少5年。

第七章 研究工作的实施

第五十八条: 药物研发过程应建立在科学基础上,遵循QbD理念和药物研发的国内外相关技术指导原则。

康利华解读:

药物研发阶段的“科学性”要求比生产阶段要高,研发体系内,要关注实验设计的合理性,统计学工具使用的合理性,研究结论确定的科学合理性等方面问题。同时也要求研发人员具备一定的统计学基础,如判断两组数据是否有显著差异时,是否采用T检验或F检验的工具判断。

第五十九条: 每项研究均应有专题名称或代号,并在有关文件资料(如研究方案、研究报告等)及实验记录中统一使用该名称或代号。

康利华解读:

研发企业应有明确的项目命名和编号的程序,对每个课题确定规范的名称和编号,参与人员在工作时要使用标准的命名和编号,避免命名混乱问题。

第六十条:药品立项的评估应充分,根据国家产业结构调整方向,综合考虑立题合理性、市场供求情况、国内申报和批准情况、国内外市场、专利期等,严控产品立项。

第六十一条: 药品研发开始前,应制定项目的研究方案,研究方案可包括研究项目的名称或代码、项目人员及分工、开发目标、开发方案、计划进度、费用预算等。并建立严格的研发流程,确保整个流程计划性、可操性、科学性。

康利华解读:

此条款为对于项目研究方案(注意与试验方案的区别)的具体内容要求。此处注意,企业应该有对于研究方案的编写和审批流程,以及研发基础流程和实际每个课题的研发流程如何确定的SOP;

第六十二条: 研发过程中应由试验研究负责人根据研究方案制定实验方案,批准确认后开始执行。接受委托的研究,实验方案应经委托单位认可。

康利华解读:

此条款涉及研发企业最重要的两个内容,研究方案和实验方案。

研究方案是总体的流程方向性的内容,而实验方案为具体的实施层面的内容,这两者是从属关系。具体的实验方案来源于大的研究思路,每个实验或一系列试验应有明确的详细的实验方案设计,同时实验方案的制定还要兼顾之前实验结果和得出的结论。每次的实验方案需要有书面的审批,批准后方可以执行。

存在委托研究行为的,委托方应该审核受托方的实验方案,并有审批记录。

部分研发企业在这一项目上存在执行不足情况,最为常见的问题包括:

1. 没有整体的研究方案;

2. 没有每次或每组实验的实验方案;

3. 实验方案的设计没有考虑之前实验得出的结果或结论;

4. 实验方案内容不符合下面第63项规定;

5. 研究方案或实验方案没有经过有资质的人员审批。

第六十三条:试验方案的主要内容应包含如下信息:

(一) 研究专题的名称或代号;

(二) 研究目的;

(三) 专题负责人和参加实验的工作人员姓名;

(四) 试验拟使用的试剂等材料和实验用设备;

(五) 试验方法和过程;

(六) 试验结果分析方法和数据统计处理方法;

(七) 试验计划进度安排。

康利华解读:

此条款为对试验方案的具体要求。在此基础上,建议企业增加实验名称和实验编号(要有编号的原则文件),名称和编号可用于其他实验或总结报告时更方便的引用,同时建立实验名称及编号、结论、原始记录的统计台账,以便于统计分析和追溯;

第六十四条:研发负责人应全面负责研究课题的运行管理。参加实验的工作人员,应严格执行实验方案和相应的标准操作规程。

康利华解读:

研发实验方案得地方,类比生产企业的工艺规程,所有参与实验的人员,应该确保按照既定的实验方案执行,不得私自或随意改动。如果确实要改动的,按照研发变更流程执行。

第六十五条: 研发负责人管理和控制好研发节点,以确保药品按照既定计划及质量目标有序进行。并整理实验进展等提交研究阶段性总结。

康利华解读:

研发进度管理人员对于研发工作的管理,就在节点的把控与跟踪上。

第六十六条: 研究过程中,如因实验结果与预期不符,需调整实验方案时,及时汇报。并做好相应变更记录,包括变更内容、原因及日期,并与原始试验方案一起保存。

康利华解读:

实验方案的变更流程需要有相应的管理文件要求,方案的变更需要受控、有合理的原因及可追溯的记录。记录形式可灵活处理,如直接在实验记录本上说明,但是需要有明确的申请和批准。

第六十七条: 药品研发过程的药学研究应基于QbD理念,在研究过程逐步完善药品的药学研究内容,其规范可参考药学质量管理相关指南。

第六十八条: 药品在研发工作结束的时候应有详细的实验总结报告,并经研发人员签字确认后归档。

康利华解读:

研发过程的关键输出,实验设计的目的是通过一系列试验得出的结果,分析判断得出一个科学合理的结论,因此总结报告的作用十分关键。此处要求研发工作结束后,要有详细的实验总结报告,引申要求,每次试验应有结果,一系列试验结束后应有结论,阶段性试验结束应有阶段总结报告。最终整个研发工作完成形成最终的总结报告。总结报告的内容可以作为注册资料编写的重要依据。注意总结报告的内容要求(第69项)以及审批的要求。

第六十九条:实验总结报告内容主要有:

(一) 实验专题名称或代号;

(二) 实验人员;

(三) 实验设计及方案;

(四) 实验时间;

(五) 实验材料:

(六) 实验环境;

(七) 实验方法;

(八) 实验过程;

(九) 实验结果:包括定性考察指标和定量考察指标的实验数据和实验变化;

(十) 结果分析;

(十一) 研发人员、负责人签署

康利华解读:

实验结果及结果分析应包含对于实验目的的回顾,结论,以及后续实验思路的建议,必要时形成CAPA追踪。报告审批后,后续实验方案的设计要兼顾此处发起的建议或CAPA,并且有追踪关闭的行为。

第七十条:研发归档文件主要有:原始实验记录,实验设备使用记录,实验问题记录,实验变更记录,研发相关文献及法律法规,支持申报资料等。

康利华解读:

研发归档文件的具体要求,注意“实验设备使用记录”、“实验问题记录”、“实验变更记录”

第七十一条: 药品注册工作应按相关的法规政策执行,其注册申报资料应由注册专员或质量管理负责人先进行审查,符合申报技术要求和规范要求后,再提交注册申报。

康利华解读:

此条款为注册资料企业内部审核的要求

第八章 质量控制

第七十二条: 本指南中的质量控制是指通过监视、检查药品研发整个过程所有要素和活动,控制或者减少研发所有阶段的风险,确保研发质量可控。

康利华解读:

此条为研发质量控制的定义,其不同于药品生产企业的QA/QC,具有研发自己的特点。此处的质量控制,更多的是QA方面的管控;顺便强调,对于研发阶段的分析管理或QC管理,与GMP体系下的QC管理没有太大的区别,因为不管是在研发还是在GMP,QC工作的基本原则都是保证检验结果的准确性,由此而带来的风险点和管理要求,没有实质性的差异;典型的如OOS管理,旨在确定不合格结果是否是由于检验原因造成,那么不管在研发阶段或生产阶段,其最终目的不会转移,因此管理程度和方式也不会有太大差距。所以完全参考GMP体系的要求,建立研发分析QC的管理体系是完全可行的方式。而研发体系与生产体系质量管理的不同点在于,异常的实际影响不同,缺陷可能导致的结果不一样,不同于生产上可能会直接导致患者的用药安全问题,研发可能很少有机会直接带来产品品质的个体差异。但是这并不代表研发质量管理的风险严重程度低,相反的,研发阶段的异常,可能直接带来产品本身的设计缺陷,而导致系统的安全性问题,这比生产阶段能够带来的风险可能更高跟严重。

第七十三条: 药品研发机构可建立药品研发质量控制机制,并配有完整的文件管理体系,建立规范的文件管理操作规程,将药品注册有关安全、有效和质量可控的所有要求,系统地贯彻到药品立项、研发和申报中,以确保药品研发规范、有效、系统、有序的进行。

第七十四条: 药品研发机构应当确保研发人员、场地、设施和设备配备足够的、符合要求,应当对新的或改造的厂房、设施、设备、仪器等进行设计、安装、运行、性能等方面确认。

康利华解读:

确认与验证是保证主体符合“设计与使用需要”的基本方式,因此不管是GMP阶段还是研发阶段,都应该有必要的确认活动、

第七十五条: 建立职能岗位,对项目立项、研发、监管、进度控制、质量控制、申报等重要内容进行岗位职责归属,各职能岗位应履行各自职责,以确保质量控制和质量保证系统的实施。

康利华解读:

要明确更岗位以及其职责,确保研发生命周期内所有工作都有归属部门。

第七十六条:药品研发机构高层管理人员应当确保在质量保证系统下实现既定的质量目标,不同职能部门人员应当共同参与并承担各自的责任。

康利华解读:

明确对于研发质量控制,是不同部门共同承担的职责,不是仅仅依靠质量部。

第七十七条: 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估,以保证产品质量。

第七十八条: 质量风险管理贯穿于药品研发整个过程,应对药品质量风险进行评估、控制、沟通和审核。

第七十九条: 应当对引入到GMP车间的研发药品进行安全性风险评估,以评估GMP车间的适用性、交叉污染、人员防护等。

康利华解读:

当研发阶段药品进入到GMP车间时,既要关注对研发品种对车间原有品种可能带来的风险,也要关注原有品种对新增品种的风险。

第八十条: 药品研发机构应当确定药品研究过程中需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。

康利华解读:

相比较GMP阶段“需要做确认或验证”的明确要求,研发阶段的确认与验证要求更加依靠风险来确定,对于“是否要做”需要进行评价判断,这一要求带来执行的灵活性的同时,也带来了更多的风险。要注意对于评估“要做”或“不要做”,尤其是“不要做”的理由要足够充分。

第八十一条: 确认或验证活动结束后,应当及时汇总分析获得的数据和结果,撰写确认或验证报告。药品研发机构应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估,必要时进行彻底调查,并采取相应的纠正措施和预防措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。

第八十二条: 当验证结果不符合预先设定的可接受标准时,应当进行记录并分析原因。药品研发机构如对原先设定的可接受标准进行调整,需进行科学评估,得出最终的验证结论。

第八十三条: 药品研发机构应当建立偏差处理的操作规程,规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施,并有相应的记录。任何偏差都应当评估其对药品研究质量的潜在影响。药品研发机构可以根据偏差的性质、范围、对药品研究质量潜在影响的程度将偏差分类(如重大、次要偏差),对重大偏差的评估还应当考虑对研究目标的影响。

康利华解读:

对于研发阶段偏差的具体要求。注意需要评估对研究目标的影响。

第八十四条: 职能岗位人员应该定期对研发相关活动和文件进行系统性检查,以评价试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。检查应由不直接涉及该研发试验的人员执行。

第八十五条: 研发中所有试验结果都应加以核实,在数据处理的每一阶段必须进行质量控制,以保证数据完整、准确、真实、可靠。

康利华解读:

第84、85条是对研发体系内部各职能部门对各自工作模块执行情况审计以及对研发试验数据审核的要求,核心在数据完整性的保证上。

第八十六条: 药品研发过程有委托给第三方进行的,药品研发机构应当对第三方提供的所有研发数据的真实性、完整性、规范性、准确性、适用性和符合性等进行确认,包括以下事项:

(一) 在委托研究开展前,还应与受托方签订书面协议,确定双方在与质量相关的活动中的职责及沟通程序。

(二) 研究负责人应对受托方提供的试验方案和计划进行审核,委托试验方案经过研究部门负责人批准后方可实施。

(三) 在试验进行中,研究负责人应按照项目进展,对受托方进行阶段性试验数据审核和试验记录审核。

(四) 试验结束后,研究负责人应对实验报告进行审核。

康利华解读:

对于委托研究或委托检验的要求,注意关注要审核的内容。

第九章 质量审计

第八十七条: 药品研发机构应引入质量审计,质量审计是属于独立的结构化审查,用来确定研发活动是否遵循了组织和项目的政策、过程与程序,监控药品注册研发过程的实施情况,评估药品注册研发过程是否符合相关规范要求,并提出必要的纠正和预防措施。

康利华解读:

研发机构需要建立质量审计流程,由企业内部有资质的人员,对整个研发质量体系的运行情况进行全面的审计。

第八十八条: 定期组织对药品注册研发过程进行审计追踪,质量审计形式包括有定期审计和随机抽查,对机构与人员、场所与设施、设备、物料与产品、文件管理、质量控制与质