系列解读 | 数值修约、处理与报告的原则集合

发布日期:2020-05-06

康利华系列解读:

药品质量控制之经验小结

第一卷:数值修约、处理与报告的原则集合


作者:魏巍    


检验技术人员经常在数值修约与处理时产生一些困惑,比如结果需要保留几位有效位字?修约原则是采用“四舍五入”还是“四舍六入五留双”?直接报告检测结果的所有数值还是在修约后报告?

为此,我们QC咨询团队研究了当前主要的法规/指南、药典、国标和文献刊物等,对相关内容(要求和建议)进行了总结,供大家参考。


第一部分 数值修约处理-相关要求和建议的举例与解读


*【GB/T 8170-2008】 数值修约规则与极限数值的表示和判断(Rules of rounding off for numerical values & expression and judgement of limiting values)

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* 中国食品药品检验检测技术系列丛书

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解读:

1) 拟舍弃数字的最左一位数字小于5,则舍去,保留其余各位数字不变。

2) 拟舍弃数字的最左一位数字大于5,则进一,即保留数字的末位数字加1。

3) 拟舍弃数字的最左一位数字是5,且其后有非0数字时进一,即保留数字的末位数字加1。

4) 拟舍弃数字的最左一位数字是5,且其后无数字或皆为0时:若所保留的末位数字为奇数(1、3、5、7、9)则进一;若所保留的末位数字为偶数(0、2、4、6、8)则舍去。

5) 不允许连续修约,拟修约数字应在确定修约间隔或指定修约位数后一次修约获得结果,不得多次按上述规则连续修约。


*【中国药典】 凡例(检验方法和限度)

1) 本版药典中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重(装)量差异,系包括上限和下限两个数值本身及中间数值。规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字,其最后一位数字都是有效位。

2) 试验结果在运算过程中,可比规定的有效数字多保留一位数,而后根据有效数字的修约规则进舍至规定有效位。计算所得的最后数值或测定读数值均可按修约规则进舍至规定的有效位,取此数值与标准中规定的限度数值比较,以判断是否符合规定的限度。

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解读:

1)为便于记忆,上述进舍规则可归纳成下列口诀:

“四舍六入五考虑,五后非零则进一,五后全零看五前,五前偶舍奇进一,不论数字多少位,都要一次修约成”。

2) 在判定药品质量是否符合规定之前,应将全部数据根据有效数字和数值修约规则进行运算,并根据《中国药典》2015年版四部“凡例”第二十五条及GB/T 8170-2008[数值修约规则与极限数值的表示和判定]中规定的“修约值比较法”,将计算结果修约到标准中所规定的有效位,而后进行判定。



注意:药典凡例和GB/T 8170-2008的原则,只适用于药检工作中除生物检定统计法以外的各种测量或计算而得的数值(中国药品检验标准操作规范 2019年版)。


建议:试验数据在运算过程中,可比规定的有效数字多保留2位数,而后根据有效数字的修约规则进舍至规定的有效数字位置。



*【EP】 Genaral Notice-Rounding Rule(TESTS AND ASSAYS)

1)  In determining compliance with a numerical limit, the calculated result of a test or assay is first rounded to the number of significant figures stated, unless otherwise prescribed. The limits, regardless of whether the values are expressed as percentages or as absolute values, are considered significant to the last digit shown (for example 140 indicates 3 significant figures). The last figure of the result is increased by one when the part rejected is equal to or exceeds one half-unit, whereas it is not modified when the part rejected is less than a half-unit.


解读:

1) 规定了检测结果需要进行修约,数值最后一位为有效位,需要按照要求进行有效位的保留。

2) 在数据修约方面,直接采用四舍五入的原则,要舍弃的数字如果大于等于5则进一,如果少于5则直接舍去。

备注:应当参考最新版药典凡例。


*【USP】 Genaral Notices-7.20. Rounding Rules

1)  The observed or calculated values shall be rounded off to the number of decimal places that is in agreement with the limit expression.

Numbers should not be rounded until the final calculations for the reportable value have been completed.

Intermediate calculations (e.g., slope for linearity) may be rounded for reporting purposes, but the original (not rounded) value should be used for any additional required calculations. Acceptance criteria are fixed numbers and are not rounded.

2)  When rounding is required, consider only one digit in the decimal place to the right of the last place in the limit expression.

If this digit is smaller than 5, it is eliminated and the preceding digit is unchanged. If this digit is equal to or greater than 5, it is eliminated and the preceding digit is increased by 1.


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解读:

1) 读到的或计算出的数值要修约至与限度一样的小数位数。

2) 数值必须在最后计算得出可报告数值后才进行修约。

3) 中间计算值(如线性斜率)作报告时可进行修约,但是如果进行下一步计算时必须使用原始(未修约)的数值。验收标准是固定的数值,不可以进行修约。

4) 修约时,仅考虑限度值最后小数位后面的一位数字。如果小于5,则舍去且前面数字不变;如果大于或等于5,则进一位。

备注:应当参考最新版药典凡例。


*【ICH Q3A(A2)】 REPORTING IMPURITY CONTENT OF BATCHES

批(产品)杂质含量的报告

Analytical results should be provided in the application for all batches of the new drug substance used for clinical, safety, and stability testing, as well as for batches representative of the proposed commercial process. Quantitative results should be presented numerically, and not in general terms such as “complies”, “meets limit” etc.

Any impurity at a level greater than (>) the reporting threshold (see Attachment 1) and total impurities observed in these batches of the new drug substance should be reported with the analytical procedures indicated. Below 1.0%, the results should be reported to two decimal places (e.g., 0.06%, 0.13%); at and above 1.0%, the results should be reported to one decimal place (e.g., 1.3%).Results should be rounded using conventional rules (see Attachment 2).

A tabulation (e.g., spreadsheet) of the data is recommended. Impurities should be designated by code number or by an appropriate descriptor, e.g., retention time. If a higher reporting threshold is proposed, it should be fully justified. All impurities at a level greater than (>) the reporting threshold should be summed and reported as total impurities.


ATTACHMENT 2

Illustration of Reporting Impurity Results for Identification and Qualification in an Application

在(注册)申请中报告杂质结果以进行识别和鉴定的(举例)说明

The attachment is only illustrative and is not intended to serve as template how results on impurities should be presented in an application file. Normally raw data are not presented.

附件只是(举例)说明,并不是作为模板(如何在应用文件中显示杂质的结果)。通常不提供原始数据。


Example 1: 

0.5 g Maximum Daily Dose

Reporting threshold = 0.05%

Identification threshold = 0.10%

Qualification threshold = 0.15%

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Example 2:  

0.8 g Maximum Daily Dose

Reporting threshold = 0.05%

Identification threshold = 0.10%

Qualification threshold = 1.0 mg TDI

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1)  After identification, if the response factor is determined to differ significantly from the original assumptions, it may be appropriate to re-measure the actual amount of the impurity present and re-evaluate against the qualification threshold (see Attachment 1).

识别后,如果确定的响应因子与原假设有显著差异,则可能需要重新测量杂质的实际存在量,并根据限定阈值重新评估(见附件1)。

2)  To verify if a threshold is exceeded, a reported result has to be evaluated against the thresholds as follows: when the threshold is described in %, the reported result rounded to the same decimal place as the threshold should be compared directly to the threshold. When the threshold is described in TDI, the reported result should be converted to TDI, rounded to the same decimal place as the threshold and compared to the threshold.

For example the amount of impurity at 0.12% level corresponds to a TDI of 0.96 mg (absolute amount) which is then rounded up to 1.0 mg; so the qualification threshold expressed in TDI(1.0 mg)is not exceeded.

为了验证是否超过阈值,必须根据阈值对报告的结果进行如下评估:当阈值用%表示时,报告的结果四舍五入到与阈值相同的小数点后,直接与阈值进行比较。当在TDI中描述阈值时,报告的结果应该转换为TDI,四舍五入到与阈值相同的小数点位置,并与阈值进行比较。

例如,杂质含量为0.12%时,TDI为0.96 mg(绝对含量),然后四舍五入为1.0 mg;因此,TDI(1.0 mg)所表示的合格阈值没有被超过。


解读:

1) 分析结果的表达方式应与测试的类型相适应,定量结果应该用数字表示,而不是用“符合”、“符合限度”等一般术语表示;

2) 检测结果需要进行修约,数值最后一位为有效位,需要按照要求进行有效位的保留。在1.0%以下,结果应报告到两位小数(如0.06%、0.13%);在1.0%或以上时,结果应报告至小数点后一位(如1.3%);

3) 杂质应由代码编号或适当的描述符来指定,例如,保留时间。如果提出更高的报告阈值,则应充分证明其合理性。所有杂质水平大于(>)的报告阈值应汇总并报告为总杂质。


*ISO 80000-1 2009的要求

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解读:

基本上还是以“四舍五入”的核心原则展开的论述与举例。


*ASTM E29-2013 使用试验数据中的有效数字以确保规范一致性的标准规程

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解读:

以四舍五入原则为准,在此基础上,标准偏差(SD)推荐修约到2位有效数字,而平均偏差(AD)推荐修约到2位有效数字相同的最后一个数位。


*日本药典第16版(日本药局方JP XVI)英文版

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解读:

在JP药物测试中,“n”数字的值应由“n + 1”数字的值四舍五入得到。

*回归到化工行业的教科书要求,大学《分析化学》规定:误差等(如偏差)等数据,一般只保留1-2位有效数字。


数值修约处理篇-结语

一、以上罗列了国内外数据修约相关的一些要求与建议,并进行了简单解读,可以大致总结出以下特点:

  1)在欧盟与美国及日本注册的产品,基本都是要求在具体的检验项目与质量标准(有效数字/数位)的基础上,能够符合“四舍五入”的原则;

  2)国内基本上是要求符合“四舍六入五留双”原则;

  3)可能会遇到的特殊的情况,比如化药的有关物质检测结果的修约需要同时考虑ICH的Q3A(A2)的相关建议。


二、那么,实际的生产与检测中如何确定采用哪一个原则?

  1)比如进行API的欧美注册,就要考虑以“四舍五入”为主,只做国内市场注册的企业,就要考虑以“四舍六入五留双”为主,但往往只做国内市场注册的企业并不占多数,对于同时做国内国际注册的企业,可能会遇到对同一个产品/样品按照不同的药典方法进行放行前检测的情况,此时就需要考虑如何在具体的检测项目中合理运行两种修约原则,倒也不必为此写两个文件各自规定各自的参考标准,但是针对这种情况,修约原则使用的培训就显得比较重要了,而且在规程中举例子时还需要考虑典型情况与特殊情况。

  2)有些企业要求在相对标准偏差(RSD)的计算结果修约时从严考虑,采用只进不舍的原则。举例来说吧,如果偏差(RSD<2.0%)计算结果是1.91%,要求保留2位有效数字。如果沿用通常的修约规则,结果就是1.9%,如果按照只进不舍的原则,修约后应该是2.0%,属于超标。看起来这个规则的运用要慎重。

个人认为,如果在针对产品中已经明确的有害物质含量测定时,这个原则可能更加适用,例如根据ICH Q3D要求测定API中的部分金属元素杂质、缬沙坦中的亚硝基二甲胺。

实际上,使用Excel表格编辑公式计算后的结果保留与修约,更应该引起注意,因为一般情况下,Excel是按照“四舍五入”的规则执行的。


三、总的来看,企业的药品研发和商业化生产中可能会遇到各种复杂的情况,除了要符合注册申请相关的法规、指导原则,还要结合数据的使用目的与风险评估原则,具体情况具体分析,以便最大可能地保证我们的数据达到准确、有效的目的。

备注:微生物相关内容,例如环测中沉降菌数的计算与修约原则如何理解与执行,将在“二、微生物菌落数报告篇”陈述。