浅析新《药品注册管理法》中原辅包注册的几点变化

发布日期:2020-04-01

作者:李银博、孔祥敏


前言


千呼万唤始出来,经历数次征求意见后新《药品注册管理办法》终于落地,并将于2020年7月1日起施行。笔者通读了新《药品注册管理办法》,并把其中与化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器(以下简称“原辅包”)注册相关的内容进行汇总和浅析的解读,希望可以抛砖引玉,给大家一点启迪。

我们直接跳过第一章,进入正题:




第二章 基本制度和要求


第八条 药品应当符合国家药品标准和经国家药品监督管理局核准的药品质量标准。经国家药品监督管理局核准的药品质量标准,为药品注册标准。药品注册标准应当符合《中华人民共和国药典》通用技术要求,不得低于《中华人民共和国药典》的规定。申报注册品种的检测项目或者指标不适用《中华人民共和国药典》的,申请人应当提供充分的支持性数据。

【解读】 再次强调中国药典在药品注册中的权威地位,这一点对于进口原辅包注册更为重要,进口原辅包注册标准可以沿用国外药典标准或企业内部标准,但是应当符合《中华人民共和国药典》通用技术要求,即原则上不得低于中国药典中的相关检测项目或指标。圈里也常说做注册不能“头铁”,提醒各位做进口原辅包注册的RA/PM们谨慎起草3.2.S.4.1与3.2.S.4.2。


第十一条 变更原药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容的,申请人应当按照规定,参照相关技术指导原则,对药品变更进行充分研究和验证,充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。

【解读】 “药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容”详见第三章第三十九条。 “按照变更程序提出补充申请、备案或者报告”详见第五章第七十八条、第七十九条和第八十条,——上述内容我们放在后面各自章节详述,这里暂不展开。


第十四条 国家药品监督管理局建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评审批制度。在审批药品制剂时,对化学原料药一并审评审批,对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评。药品审评中心建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器信息登记平台,对相关登记信息进行公示,供相关申请人或者持有人选择,并在相关药品制剂注册申请审评时关联审评。

【解读】 首先,这里用“直接接触药品的包装材料和容器”代替了之前公告与指南中的药包材或包装材料,名称更加国际化、定义更为准确。其次,重申我国目前原辅包采取与制剂关联审评的基本制度不动摇。再次,原料药是审评审批,而辅料与包材则只有审评而没有审批,——这与2019年56号文中的“药用辅料、药包材已取消行政许可,平台登记不收取费用,原料药仍为行政许可,”是高度一致的。最后,预计不久后CDE“原料药、药用辅料和药包材登记信息公示”或也将改名为:化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记信息公示了。

可能有的人看到这里只提到“关联审评审批”,完全没有提及原料药单独审评审批的事儿,心里有点慌,——别着急,请移步至第四十三条,即:“仿制境内已上市药品所用的化学原料药的,可以申请单独审评审批”,——目前这一政策仍然有效,并未撤回。


第三章 药品上市注册


第三十四条 申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究,确定质量标准,完成商业规模生产工艺验证,并做好接受药品注册核查检验的准备后,提出药品上市许可申请,按照申报资料要求提交相关研究资料。经对申报资料进行形式审查,符合要求的,予以受理。

【解读】 这里对于国内药品研发企业很不友好,这一次在《药品注册管理办法》中罕见的明确规定了“申请人在完成 … … 商业规模生产工艺验证后 … 提出药品上市许可申请”,——也就意味着报产上市必须是商业生产规模并且需要完成工艺验证!

并且,在新《药品注册管理办法》同时发布的《药品生产监督管理办法》的第三章 第四十二条中进一步明确规定了:“经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产,不得再行委托他人生产”,——因此,以往想通过做三批中试放大+6个月稳定性就报产的路子被彻底堵死,原料药生产的门槛大幅提高。当然这对于我国审评审批制度改革、节约审评资源是有益处的。


第三十七条 申报药品拟使用的药品通用名称,未列入国家药品标准或者药品注册标准的,申请人应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请。药品上市许可申请受理后,通用名称核准相关资料转药典委,药典委核准后反馈药品审评中心。

【解读】 申请人不用等到CDE发补时再去药典委核名了,可以在报产时主动申请,灵活性更高了。


第三十八条 审评过程中基于风险启动药品注册核查、检验,相关技术机构应当在规定时限内完成核查、检验工作。

【解读】 这里重申药品审评过程中的注册核查与样品检验是“基于风险”,并不是100%一定会发生。笔者在一份CDE 2月发出的国产原料药受理通知书中就已看到“需要收费”、“不需要检验”,应该是CDE内部已经施行了一段时间了,如图:

药品注册


第三十九条 综合审评结论通过的,批准药品上市,发给药品注册证书。… … 经核准的药品生产工艺、质量标准、说明书和标签作为药品注册证书的附件一并发给申请人,必要时还应当附药品上市后研究要求。上述信息纳入药品品种档案,并根据上市后变更情况及时更新。

【解读】 这一规定无疑成为规范已上市药品技术变更的重要节点。


第四十二条 药品制剂申请人提出药品注册申请,可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器;选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的,相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。

【解读】 继CDE在1月13日发布的《关于化学原料药申报资料有关事宜的通知》后,这一次直接将原辅包不强制登记的要求写入了《药品注册管理办法》,这对于进口制剂注册无疑是重大利好。另外,这里没有写“上市申请”而是“注册申请”,与目前国内IND大多不强制原料药登记的要求是相符的。

不过对于国产制剂,相信那些不愿主动登记的原辅包企业更加不会愿意将工艺部分交给制剂商。因此,如果这种矛盾长期存在且无法调和,笔者猜测未来是否进一步妥协实施中国的ASMF制度:即将原辅包DMF分AP(公开部分)和RP(保密部分),AP由制剂商在制剂资料中递交,原辅包企业根据CDE需要单独递交RP?

当然这一政策短期内无法实现,因此笔者鼓励国内制剂商尽可能选择登记平台上已经是“真A”的原辅包品种,理由参见下文第四十四条。


第四十三条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时,… …可以基于风险提出对化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器企业进行延伸检查。

仿制境内已上市药品所用的化学原料药的,可以申请单独审评审批。

【解读】 再次强调制剂注册审评时,基于风险对原辅包企业进行延伸检查。

另外重申:仿制境内已上市药品所用的化学原料药的,可以申请单独审评审批。


第四十四条 化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评通过的或者单独审评审批通过的,药品审评中心在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台更新登记状态标识,向社会公示相关信息。其中,化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签,化学原料药批准通知书中载明登记号;不予批准的,发给化学原料药不予批准通知书。

未通过关联审评审批的,化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器产品的登记状态维持不变,相关药品制剂申请不予批准。

【解读】 虽在早在2017年10月8日国务院办公厅发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中就已经明确:“原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批,不再发放原料药批准文号”,——但是通过“化学原料药批准通知书”,原料药合法身份再一次成功“续命”,实际上与药品制剂仍然处于近乎对等的地位。

最后,特别强调了原辅包未通过技术审评的关联制剂申请不予批准,因此,庆幸原辅包资料终于可以不登记而与制剂一起递交的制剂商/代理商们不要高兴的太早。——虽然制剂受理看起来变得更容易了,但是别人的问题(原辅包DMF缺陷)也全都由你来埋单。

笔者猜想,这也是我国药品审评审批制度改革:突出制剂持有人的主体责任、保证制剂质量为中心的目标所在。


第四十五条 药品注册核查,是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件,检查药品研制的合规性、数据可靠性等,对研制现场和生产现场开展的核查活动,以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。

【解读】 药品注册核查涵盖了研制现场和生产现场检查,以及原辅包企业或第三方委托机构的延伸检查。

药品注册核查不是药品注册流程中一定发生的,而是CDE基于风险(品种、工艺、既往检查历史)实施,或其他因素(资料真实性存疑、举报)导致的有因检查。


第四十八条 需要上市前药品生产质量管理规范检查的,由药品核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施。

【解读】 药品注册核查可以与GMP检查同步实施,并且规定同步实施的协调工作由CFDI负责,这极大简化了企业的负担,属于利好消息。


第四十九条 药品审评中心在审评过程中,发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等,需要现场检查核实的,应当启动有因检查,必要时进行抽样检验。

【解读】 这里与去年霍秀敏老师在一次培训中讲到的“审评过程中对生产工艺的疑问,可能会导致有因检查”是高度一致的,提请RA们注意在撰写申报资料时切勿“即兴发挥、大搞创作”,否则真的可能造成“千里之堤,溃于蚁穴”的严重后果。


第五十条 申请药品上市许可时,申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。

【解读】 对于原料药生产企业来说,在注册批生产前取得相应的药品生产许可证可能是最有利的。


第五章 药品上市后变更和再注册


第七十七条 药品上市后的变更,按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度,实行分类管理,分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。

药品上市后变更研究的技术指导原则,由药品审评中心制定,并向社会公布。

【解读】 距离2019年第56号文实施已经大半年了,大量原辅包补充申请受限于配套法规指南和注册程序的困顿而无法实施,我们热切盼望CDE能够尽快落实已上市药品变更研究的相关指南,并更新原辅包登记平台功能模块,切实解决过去原辅包注册审批的历史遗留问题,实现科学、可及的药品全生命周期保障策略。


第七十八条 以下变更,持有人应当以补充申请方式申报,经批准后实施:

(一)药品生产过程中的重大变更;

(三)持有人转让药品上市许可;

第七十九条 以下变更,持有人应当在变更实施前,报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案:

(一)药品生产过程中的中等变更;

(二)药品包装标签内容的变更;

境外生产药品发生上述变更的,应当在变更实施前报药品审评中心备案。

第八十条 以下变更,持有人应当在年度报告中报告:

(一)药品生产过程中的微小变更;

【解读】 第七十八条、第七十九条和第八十条首次明确规定了重大、中等与微小变更的申报路径。并且强调发生重大、中等变更的,应由责任主体(持有人)先经过批准或备案后,方能实施上述变更。

在这里,我们以化学原料药为代表,简单梳理一下已上市药品变更研究与补充申请的相关法规指南的艰辛历程,主要包含以下三份指南:

《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》,CDE,2008-06-06

http://www.cde.org.cn/attachmentout.do?mothed=list&id=334

《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》NMPA,2017-08-21 

http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300386.html

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》(征求意见稿),CDE,2019-11-08

http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314965

具体来说,虽然2008年CDE指南目前依然部分有效,但研究思路已完全不符合当前的技术要求。因此,NMPA在2017年发布的140号文《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》就非常重要了。

140号文中详细规定了已上市原料药生产工艺变更研究工作的基本原则,并极为详细的举例了何种情况下是重大、中等与微小变更,美中不足的是没有明确指出补充申请的具体注册路径,实操性不强。

另外,在2019年56号文中,也规定:“标识为“A”的原料药发生技术变更的,按照现行药品注册管理有关规定提交变更申请,经批准后实施。原料药的其他变更、药用辅料和药包材的变更应及时在登记平台更新信息,并在每年第一季度提交的上一年年度报告中汇总。”——这里以“技术变更”代替了140号文中的“工艺变更”,这种模棱两可的称呼一度让众多原辅包企业陷入混乱。

而在新的《药品注册管理办法》中,则予以明确规定:重大变更以补充申请方式向CDE申报,中等变更则只需报省局备案(进口的中等变更需报CDE备案),微小变更只需要在年报中体现。

其中,尤以“境外生产药品发生中等变更的,应当在变更实施前报药品审评中心备案”,——这对于广大进口原料药持有人和国内关联制剂企业最为有利,备案制彻底解决了进口原料药难以实施中等变更的难题,为规范进口原料药和制剂企业进行已上市药品的变更研究指明了方向。


第七章 工作时限


第九十六条 药品注册审评时限,按照以下规定执行:

(三)单独申报仿制境内已上市化学原料药的审评时限为二百日;

【解读】 单独申请审评审批的原料药的审评时限与制剂一致,均为二百日。不过根据第十章 第一百二十五条:“本办法规定的期限以工作日计算”,因此审评时间相对延长了。





小结:


虽然新《药品注册管理办法》与征求意见稿相差内容不是很多,但还是可以感受到我国以药品制剂持有人为药品全生命周期的主体责任这一原则不动摇,因而对于化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器采取了日渐宽松的管理政策。

碍于笔者从业时间不长、水平有限,关于新《药品注册管理办法》中的原辅包注册变化解读还很不深刻,借此机会希望与大家一起研讨和学习,共同做好药品注册工作;也希望大家关注康利华咨询与蝴蝶学院的微信公众号,我们会不定期推送国内外法规解读与在线培训,欢迎大家免费收看、收听。