独家解读 | GMP附录-细胞治疗产品 (征求意见稿)上篇

发布日期:2020-02-06

前言:

本附录的征求意见稿紧接着GMP附录-生物制品征求意见稿出台,体现了国家在生物技术相关产品整体上的管理思路。尽管在工艺、生产、质量控制等方面,细胞治疗产品与常规生物制品有类似之处,但依然有很多不同点。

本附录就细胞治疗产品的特点,从各方面进行了较为详细的要求,同时考虑到与常规生物制品的区别,也针对性的增加了关于供体材料的采集以及产品使用的相应要求。同时为了相应《药品管理法》中针对药品全生命周期追溯的要求,结合细胞治疗产品的追溯性的特点,进行了详细的要求。

生物技术是一个大的定义,就目前已经发布的附录而言(包括已生效附录和征求意见稿),涵盖了生化药品、生物制品和细胞治疗产品。今后也许会单独起草基因治疗产品、组织工程等系列产品附录或合并为“前沿治疗产品”。


第一章 范围


第一条  【范围】本附录所述的细胞治疗产品是指人源的活细胞产品,包括由细胞系,以及来源于自体或异体的免疫细胞、干细胞和组织细胞等生产的产品。

不包括输血用的血液成分、已有规定的造血干细胞移植,生殖相关细胞,以及由细胞组成的组织、器官类产品等。


Canny:该附录界定的范围仅包含人源的活细胞产品,包括现在研究比较火热的Car-T、MSC(间充质干细胞)、ESC(胚胎干细胞)、iPSC(诱导多潜能干细胞)、NKC(自然凋亡细胞)等,但并不包含基因治疗产品。基因治疗这类产品更多的是由改造后的病毒作为产品的,因此并不属于该附录规定的范围内。

从欧盟的法规中,将细胞治疗这类产品统称为ATMP(Advanced Therapy Medicinal Product),通常被称作“先进治疗产品”或“前沿治疗产品”,其中包含细胞治疗产品、基因治疗产品及组织工程学产品。

基因治疗产品指:通过病毒载体或其他方法将遗传物质插入患者体内,从而产生治疗效果。治疗效果是通过遗传物质进入患者的细胞,从而恢复其功能或刺激治疗反应。

组织工程学产品指:细胞和/或生物活性分子的作用是修复、维持、改善或替换受损的组织和器官。

从相关的定义来看,本附录法规的范围应覆盖细胞治疗产品及细胞的组织工程学产品。


第二条   【适用范围】本附录的规定适用于细胞治疗产品从供体材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输的全过程。

对于供体材料的采集和产品的使用,企业应当建立供体材料的采集和产品的使用要求并提供培训。


Canny:明确了该附录的适用范围,从供体的采集直至产品检验放行后运输的全过程。并针对细胞治疗产品的特点,特意提出供体材料采集、使用过程中的要求,应当有明确的管理规程,操作规程以及相关的培训。例如,Car-T的T细胞采集过程,间充质干细胞的分离过程等。


第三条   【通用要求】细胞治疗产品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。

Canny:除本规定外,近些年国内还发布过部分针对干细胞或细胞治疗产品的部分法规,例如《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》(2003,CDE),《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》(2015,卫计委,食药监局),《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》(2016,CDE),《CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》(2018,中检院),《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点》(2018,CDE)等。

基因治疗的法规目前包括《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》以及《人用基因治疗制品总论(公示稿)》(2019,药典委)。


第二章 原则


第四条   【特殊性】细胞治疗产品具有以下特殊性,应当对其生产过程和中间产品的检验进行特殊控制:

(一)  【细胞来源和个体差异】用于细胞治疗产品的供体材料具有固有的可变性,其质量受细胞的来源、类型、性质、功能、生物活性、包括可能携带传染性疾病的病原体在内的供体个体差异等因素的影响;

(二)  【工艺特点】产品生产批量小,自体细胞治疗产品需根据单个供体来划分生产批次,生产过程中可能需根据供体材料的可变性,在注册批准的范围内对生产工艺进行必要的调整;

(三)  【产品特殊性】细胞治疗产品通常对温度敏感,应当在生产过程中监控产品温度及相应工艺步骤的时限,并在规定时限内完成产品的生产、检验、放行和使用;

(四)  【防止污染和交叉污染】鉴于供体材料的可变性及可能含有传染性疾病的病原体,且培养过程易导致污染,细胞治疗产品的生产全过程应当尤其关注防止微生物污染;

(五)  【溯源】自体细胞治疗产品如发生混淆,对使用者将产生严重后果,确保产品从供体到受者全过程正确标识且可追溯尤其重要。


Canny:细胞治疗产品,均是来源于人体的,每个人的健康情况均不相同,尤其是自体细胞治疗产品,例如Car-T细胞产品,来源于已经患病的个体,细胞活性等各方面均不太可控,该附录也将这样的较大个体差异造成工艺变化的风险考虑了进去。

由于细胞来源于人体,个体差异很大,且并不太可控,因此该附录允许生产工艺在已批准的范围内进行调整,以满足细胞治疗产品的质量标准要求。但这并不意味着生产工艺未经质量部门同意就进行变更或为了便利将范围设定的非常宽泛。

同时,考虑到细胞治疗产品的治疗机理是通过细胞本身的生物学活性产生的,而人体细胞通常对温度等因素比较敏感,因此在生产操作、检验等过程中,均需要避免其受到其影响,造成产品的治疗效果下降。

虽然在进行供体采集前,一般会对病人供者或其他健康供者进行身体健康及传染病检查,但在生产过程中依旧避免产品被污染的风险。因此在整个产品生命周期中,需要严格控制细胞被污染的可能,不仅仅是传染病的污染也包括微生物的污染。

在新修订的《药品管理法》中,明确提出了药品的可追溯性,考虑到细胞治疗产品的自身特点,尤其是自体来源的细胞治疗产品,产品的溯源或可追溯性变得尤为重要。


第五条   【风险控制策略】根据细胞治疗产品的特殊性,企业应当对产品及其从供体材料的接收直至成品储存运输的全过程进行风险评估,制定相应的风险控制策略,以保证产品的安全、有效和质量可控。


Canny:风险管理的要求贯穿药品全生命周期的要求,这与其他化药、生物制品等要求的是一样的,均是基于风险来保证产品的安全、有效和质量可控。

例如,在细胞治疗产品的相关法规中要求进行运输期间的稳定性考察,就是基于细胞治疗产品的风险考虑而定的。与常规的化学药品相比,温湿度、运输条件和状态对细胞治疗产品的影响风险更大,因此要基于实际的运输情况针对性的进行分析,找出可能会影响稳定性的具体因素并采取措施。


第六条  【生物安全】企业应当建立生物安全管理制度和记录,具有保证生物安全的设施、设备,预防和控制产品生产过程中的生物安全风险,防止引入或传播病原体。


Canny:在前一天发布的《药品生产质量管理规范》附录3 生物制品的征求意见稿中,也增加篇幅提到了生物安全的相关要求。生物安全在传统药物生产中体现的并不明显,但在生物制品、细胞治疗产品等会有大量细菌、病毒等培养的过程中显得尤为重要了。


第三章 人员


第七条   【生产人员】生产负责人应当具有相应的专业知识(如微生物学、细胞生物学、免疫学、生物化学等),至少具有三年从事生物制品或细胞治疗产品生产或质量管理的实践经验。

第八条   【质量人员】质量负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识(如微生物学、细胞生物学、免疫学、生物化学等),至少具有五年生物制品或细胞治疗产品生产、质量管理的实践经验,从事过生物制品或细胞治疗产品质量保证、质量控制等相关工作。


Canny:在原有GMP正文的关键人员相关要求的基础上,明确了细胞生物相关的知识背景,同时明确生物制品或细胞治疗产品生产或质量管理的实践经验的要求。按照小编的理解,这里只提到了相关人员应当具备相关专业知识,例如微生物学、细胞生物学等,但是并没有提出必须是这个专业学历的要求,所以按照GMP正文中关键人员的要求,药学及相关专业的人员也是可以担任相应的关键人员职位的,但必须要经过细胞治疗相关专业知识的培训后才允许承担相应的职责。


第九条   【人员安全防护培训】从事细胞治疗产品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员(包括清洁、维修人员)应当经过生物安全防护的培训,尤其是经过预防经供体材料传播疾病方面的知识培训,以防止传染性疾病的病原体在物料、产品和人员之间传播以及对环境潜在的影响。


Canny:此处强调的是对于生产人员的安全防护要求,重点是防护经供体材料传播的疾病。由于供体材料来源于人体,因此可能携带的传染基本也是人源性的,对于操作人员来说是具有较高风险的。


第十条   【人员活动限制】生产期间,未采用规定的去污染措施,从事质粒和病毒载体制备和细胞治疗产品生产的人员不得穿越不同的生产区域。


Canny:这条也是基于防止污染、交叉污染的要求来制定的。质粒生产基于工程菌、病毒培养也是有毒区域,因此这两个区域与细胞治疗产品生产区域应当进行严格区分。同时,人员也不能随便串区。小编认为,应当注意当生产人员在进入过质粒或病毒载体制备区后,不应当立即进入细胞治疗产品生产区域,应当进行相应的处理措施后才可进入无毒或无菌区域。


第四章 厂房、设施与设备


第十一条   【厂房分区设计】细胞治疗产品、病毒载体和质粒的生产应当分别在各自独立的生产区域进行,并配备独立的空调净化系统。


Canny:细胞治疗产品一般为无菌、无毒区域,与质粒生产、病毒载体制备的区域应当严格分离,防止交叉污染。这点在疫苗等其他传统生物制品中的要求是基本一致的。


第十二条   【阳性供体材料生产厂房要求】含有传染性疾病病原体的供体材料,其生产操作应当在独立的专用生产区域进行,并采用独立的空调净化系统,保持相对负压。


Canny:含有传染性疾病的供体材料,应当在独立净化系统的专用区域内进行生产,按照目前的情况来看,这种情况多存在于自体细胞治疗产品的范围内。而异体的出现此情况的可能性相对较低。小编认为有一点需要注意,在异体细胞治疗产品供体细胞分离前,一般会对供体材料进行检验检疫,在检验检疫结果没有出来前,最好也不要将供体带入生产车间内,若检疫结果不合格,那么可能会对生产区域造成污染。可以考虑采用单独的分离区对其进行分离培养,防止其污染其他生产区域。


第十三条   【密闭系统】宜采用密闭设备、管路进行细胞治疗产品的生产操作;密闭设备、管路安置环境的洁净度级别可适当降低。


Canny:在生物制品生产领域,密闭系统越来越多的被用于生物制品的生产。例如密闭的发酵系统、密闭的培养系统、血袋、无菌连接管道等等。采用这样的密闭设备、管路进行生产,能够大大降低产品微生物污染的风险。同时,小编认为该条款中所提到的密闭系统,是不包含隔离器的,在隔离器中的开口操作等同于在B+A环境的开口操作,是不能算为密闭系统的,只能是提供洁净环境的隔离系统。


第十四条   【隔离器】同一生产区域有多条相同的生产线,且采用隔离器的,每个隔离器应当单独直接排风。


Canny:采用隔离技术的,应当分别直接排风,防止交叉污染。如果隔离器使用共同的排风管路或排放到洁净区内,有可能因隔离器内生产不同阶段或不同规格产品时造成交叉污染。

实际目前的生产过程使用的还有生物安全柜和超净工作台来提供安全以及净化环境,这两种的密封性较之隔离器差的很多,更容易造成交叉污染。对于风险高的操作步骤,在生物安全柜以及超净工作台中不应同时操作不同阶段或不同规格的产品,并且像超净工作台或层流罩这种开放性的设施,应当在非病毒载体生产时才考虑应用,以避免产生生物安全问题和交叉污染。


第十五条   【生产操作环境的洁净度级别】细胞治疗产品、病毒载体、质粒的生产操作环境的洁净度级别,可参照表格中的示例进行选择。

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Canny:针对不同级别的要求,表格中写的比较清晰,可用来详细参考。有一点小编觉得需要斟酌一下的是在C级环境下“产品在培养箱中的培养”这个过程,考虑到如果采用密闭系统,那么在C级环境下进行培养是完全没有问题的。但如果是开放操作的,且并没有采用隔离技术的生产过程,所有开口操作均需要在B+A的环境下进行,那么此时小编不建议再将细胞传递到外面来进行培养,而是直接在B级环境下进行培养,降低细胞暴露在温度不符合的环境中的时间。同时,在细胞培养过程中,会进行持续的更换或添加培养基,那么此时更应当将细胞在B级环境中培养,减少其被取出的次数和时间。


第十六条   【隔离贮存】含有传染性疾病病原体的供体材料和细胞治疗产品应有单独的隔离区域予以贮存,与其它仓储区分开,且采用独立的储存设备,相应的隔离区和储存设备都应当有明显标识。


Canny:与第十二条相呼应,针对含有传染性疾病的供体应当在具有独立净化空调系统的生产区域进行生产操作,同样也应当有专门的仓储区域。同时,法规中并未提到关于检验的区域是否必须独立。小编认为,考虑到人员安全及生物安全,检验区域应当至少能够进行区域划分,或在其阳性专门的生产区域内增加部分检验设备进行QC的检验操作。或采取相应的灭活处理后,再在质控区域内进行检验,但此时应当考虑灭活操作是否会对检验结果造成影响。


第五章 物料


第十七条   【原料控制】细胞治疗产品生产用生物材料,如工程菌、细胞株、病毒载体、动物来源的试剂和血清等,应当保证其来源合法、安全并符合质量标准,防止引入或传播病原体。


Canny:目前国内的细胞治疗产品所用的物料较多为研发层面的试剂,与传统生物制品生产所用的物料在包装规格、来源等均存在着一定的差异。同时,这类细胞生产用的一些蛋白、细胞因子等多为进口试剂,此类试剂在国内的管理相对薄弱,并且假货泛滥。在这样的一个环境下,就更需要细胞治疗产品生产企业在进行物料采购以及供应商管理的过程中擦亮眼睛,选择符合法规要求的生产商或代理商进行采购。同时,由于一些社会因素问题,部分试剂的采购货期很长,或者货源极不稳定,因此小编也建议细胞治疗产品生产企业在研究初期就将这类的风险考虑进去,尽可能采用国内的或者进口货源稳定的物料来进行研发使用,防止在临床后期发生物料变化造成的产品质量受到影响。

同时,针对一些所用物料的检验放行,例如细胞因子、各种酶类,蛋白类,这些物料往往用量极小,价值较高,且检验方法并不成熟或企业并不具备相应的检验能力,往往无法进行严格的取样检验放行。由于这些物料与传统药品或生物制品生产过程中所用的物料的不同,按照传统的物料管理方式进行管理就会有些不合适了。当然,物料管理的原则是不能被改变的,依旧是基于物料的风险,对其进行评估,来最终确定各类物料的检验、放行的管理要求。


第十八条   【供体材料接收风险评估及控制】应当根据微生物的生物安全等级和传染性疾病的等级进行风险评估,建立供体材料接收的质量标准并定期回顾其适用性,采取相应的控制措施。

异体供体材料不得含有经细胞、组织或体液传播疾病的病原体。


Canny:在进行供体材料采集前,应当对供体进行传染病学的相应检查,在样品采集后也应当进行验收,针对其生物安全等级或传染病等级进行检验,阳性的供体材料应当按照上面硬件的要求单独隔离存放、独立净化区域生产、独立区域检验放行以及隔离成品储存,以满足防止疾病传播的要求。当然,只有自体细胞治疗产品才允许有阳性供体,因为该产品仅会用于供体本身。异体细胞治疗产品会用于其他无传染病的病人,应严格控制其传染病情况。


第十九条   【材料接收】企业对每批接收的供体材料,至少应当检查以下各项内容:

(一) 来源于合法的医疗机构且经企业评估批准;

(二) 运输过程中的温度监控记录完整,温度和时限符合规定要求;

(三) 包装完整无破损;

(四) 包装标签内容完整,至少含有能够追溯到供体的个体识别码、采集日期和时间、采集量及实施采集的医疗机构名称等信息;如采用计算机化系统的,包装标签应当能追溯到上述信息;

(五) 供体材料采集记录;

(六) 供体的临床检验报告,至少应当有检测传染性疾病病原体的结果。


Canny:针对于细胞治疗产品与传统生物制品的区别,以及《药品管理法》中药品全生命周期可追溯的要求,附录中详细规定了来源于供体的材料应当如何进行信息登记、运输等各方面的要求。保证供体材料的采集来源合法,运输过程处于受控条件。包装完好,标识清晰完整,能够保证对每一个供体材料都能够良好的追溯至供体信息,采集信息等。结合“生物制品”附录征求意见稿中关于信息化的要求,以及目前较多医院本身信息化程度较高的情况,通过计算机化系统来进行细胞治疗产品追溯管理是一个整体的趋势。


第二十条   【阳性供体材料】经检测含有传染性疾病病原体的自体供体材料,企业应当隔离存放,每个包装都有明显标识。

经检测含有传染性疾病病原体的异体供体材料,企业不得接收。


Canny:针对阳性的供体材料,与前面硬件的要求相结合,应隔离存放、生产、检验放行,同时阳性供体材料仅允许为自体细胞治疗产品。异体细胞治疗产品是严格不允许接收使用的。


第二十一条   【质量评价】投产使用前,应当对每批供体材料进行质量评价,内容至少应当包括:

(一)  确认供体材料来自于指定的医疗机构及供体,并按照第十七条第(四)款内容核对相关信息;

(二)  运输过程中的温度监控记录完整,温度符合规定要求;

(三)  供体材料从医疗机构采集结束至企业放行前的时长符合规定的时限要求;

(四)  供体材料包装完整,无破损。如有破损则不得放行,并按不合格物料处理;

(五)  运输、储存过程中出现的偏差,应当按规程进行调查和处理。


Canny:首先更正一点,(一)中提到的核对信息,应当是核对“第十九条第(四)款”的要求,而非“第十七条”。

针对供体、供体材料的相关要求,是细胞治疗产品与传统生物制品管理的最大不同点之一,也是非常关键的一点。供体材料均为人体采集,且生产、使用过程中均需要良好的保持其生物学活性,因此在整个附录要求中多次提到对于温度的监测要求、时间要求等,目的是为了保证供体材料的生物学活性不受影响,达到最好的治疗效果。


第二十二条   【供体材料放行】不合格的异体供体材料,企业不得放行用于生产。

如遇危及患者生命的紧急情况,企业应当联系医疗机构,经医疗机构评估和患者知情同意,并获得医疗机构书面同意,同时经评估无安全性风险时,可按规程对自体供体材料进行风险放行。


Canny:严格来说,异体细胞治疗产品是用于其他病人的,并不是用于供体自身的,因此企业在一般情况下不合格的异体供体材料是不得用于生产的。但是国家也为推动细胞治疗产品的应用明确了特殊情况下的管理要求。在医疗机构评估、患者知情同意的情况下,经由医疗机构书面同意且评估无安全风险后,按照自体细胞治疗产品来放行使用,仅可以用于紧急情况的病人身上,其他病人是不可以使用的。


第二十三条   【阳性供体材料隔离】含有传染性疾病病原体的供体材料和成品在贮存、发放或发运过程中不得接触不含有传染性疾病病原体的供体材料和成品。


Canny:针对阳性供体材料和成品的操作过程提出要求,同时也可以理解为对包装形式的要求,应当采用密闭的包装形式,同时应当经过确认,确保该包装的密封性等。


第二十四条   【运输确认】供体材料和成品的运输应当经过确认。


Canny:这点可以参考如WHO的《Guidelines on the international packaging and shipping of vaccine》这类指南进行确认。根据对运输过程的评估确定影响因素,包括温度、运输路线、运输时间等。如果使用冰袋,还要考虑冰袋的影响,例如成分、密封、保温效果等。