一、 项目简介

1. 美国DMF文件简介

DMF是“Drug Master File”的简称，译为“药品主文件”、“药品主控文件”、“药物主控档案”等，是关于产品化学、生产和质量控制（CMC，Chemistry, Manufacturing and Controls）信息的一套完整文件资料，内容包括产品的一般信息、生产工艺、杂质研究、稳定性等方面的资料和数据。DMF通常可分为公开和保密部分，保密部分涉及该产品的核心机密，如详细工艺描述、关键工艺参数、完整的物料信息等。DMF可作为一种或多种临床研究申请（IND, Investigation New Drug）、创新药申请（NDA, New Drug Application）、简化新药申请（ANDA, Abbreviated New Drug Application）、出口申请（Export Application）以及上述各种申请的变更或补充，还可以作为另一个DMF的参阅性文件。

美国DMF文件又叫US DMF，FDA（Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）对完整的DMF文件均做保密处理，不要求拆分公开和保密部分。根据产品的具体类别，FDA又对DMF做了以下分类：

Type I型：生产厂址、设施与设备、标准操作程序和人员；

Type II型：原料药、中间体及其使用的原料，或药物制剂；

Type III型：包装材料/容器；

Type IV型：辅料/赋形剂，着色剂，香料及其使用的原料；

Type V型：可被FDA接受的其它信息。

注：2000年后，FDA已不再接收Type I型DMF文件。

DMF的状态有两种：

“A”=Active：激活状态，表示该DMF已获得归档号/登记号/备案号并被正常维护，可用；

“I”=Inactive：未激活状态，表示该DMF已被持有人或FDA关闭，不可用。

2. 美国DMF归档制度简介

FDA并不强制要求想出口产品到美国的原料药、辅料和包装容器生产商上报DMF资料，但是，对于制剂商来说，不论其使用的原料药、辅料和包装容器是否由自己生产，都需要在该制剂的注册资料中递交原料药、辅料和包装容器的各种技术信息，以供FDA评审使用。而通常情况下，原料药、辅料和包装容器生产商不愿将自己产品的详细技术信息泄露给非官方的第三方，包括制剂商用户。

为了解决这一难题，FDA建立了DMF归档/登记/备案制度，允许原料药、辅料和包装容器生产商在不愿意将自己产品的技术信息泄露给非官方的第三方时，自己以持有人身份，将所需技术信息以DMF文件的形式直接提交给FDA。FDA给满足行政审评要求的DMF分配一个归档号，以供制剂商引用。

DMF归档制度允许制剂商直接以DMF归档号代替制剂申请资料中本来应该包含的原料药、辅料和包装容器技术信息，一方面简化了制剂申请的内容，另一方面解决了原料药、辅料和包装容器生产商对泄密的顾虑，是FDA的创新，并在之后被欧洲及加拿大、澳大利亚等官方争相效仿。

3. 行政审评（Administrative Review）

FDA在接收到DMF文件后，并不会向递交人发出通知，而是直接对DMF文件进行行政审评，以评价资料在形式上是否完整。该过程预计花费2至3周时间。如果DMF文件通过了行政审评，FDA将公示一个独一无二的归档号，并向递交人发出确认函（Acknowledgement Letter），此后，该DMF的状态正式变为“Active”，可在FDA官网上查询到其相关信息。如果DMF文件未通过行政审评，FDA会通知DMF递交人，对缺陷进行修正或补充，使该DMF最终获得归档号。

4. 完整性审评（CA, Completeness Assessment）

仅有支持ANDA申请的Type II型原料药DMF才需要进行完整性审评。当DMF持有人按仿制药付费者法案（GDUFA, Generic Drug User Fee Action）缴清了DMF费用后，FDA即会启动对该DMF的完整性审评，通过审评后的DMF会被公示在FDA网站上，供ANDA制剂商直接引用。完整性审评不需要提交授权信（LOA，Letter of Authorization）。

5. 技术审评（Technical Review）

DMF只有在满足以下条件时，才会与制剂注册资料共同被FDA审评：

-DMF是Active状态；

-DMF持有人向FDA递交了授权信；

-DMF持有人给制剂商提供了授权信；

-制剂商递交了注册资料给FDA，资料中包含了授权信复印件。

二、康利华服务内容

1. 美国DMF文件的制作，包括但不限于：

-提供项目工作任务列表；

-制作提供中文DMF的编写大纲；

-对基础资料的准备人员进行培训，内容包括但不限于：美国药品注册基本介绍、美国对原料药、辅料的一般管理制度、DMF编写大纲等；

-对提供的基础资料进行审核与确认；

-编写制作英文DMF主体文件（M3）及相关申请文件，包括专家摘要报告（M2）及行政申请文件（M1）；

-打印与装订待正式提交的DMF文件。

2. 美国DMF文件的递交，包括但不限于：

-使用ESG通道或其他方式，向FDA递交DMF文件；

-负责审评过程中与FDA的技术联络，回答FDA的问题；

-负责审评过程中资料的补充与DMF文件的修正，直至获得归档号；

-帮助已获得归档号的DMF通过完整性审评；

-帮助已获得归档号的DMF通过技术审评。

3. 美国DMF文件的维护，包括但不限于：

-制作获得DMF归档号后的DMF年度报告；

-重新激活由于年报逾期或其他原因导致被FDA关闭的DMF；

-回答制剂终端用户（End User）对DMF提出的问题。

4. 其他，包括但不限于：

-美国代理；

-美国DMF相关问题咨询。

三、项目流程

四、常见问题

1. DMF归档对我的产品有什么好处？

2. USP没有收载的产品能做DMF归档吗？

3. DMF归档有批准证书吗？