药用玻璃:合格不等于适宜

发布日期:2013-05-06

  杭州四月天,西湖春意浓。暖风包裹着鸟语花香拂过会场,也拂过所有与会者的心。如果不是身临其境,你很难想像一个专业技术论坛会有如此盛况:主办者中国医药包装协会最初决定4月12~13日在杭州举办“医药&包装论坛/2013药用玻璃”的时候,预计规模是100多人。没想到,通知发出后,报名很快超过了300人,临近会期的时候,报名人数还源源不断,最后不得不“谢绝”。论坛开幕前10分钟,300多人的会场内已经座无虚席。论坛持续一天半,人数始终不减。

  论坛的火爆,意味着研究药品与包材的相容性已成为行业共识。而更为直接的原因则是业内对“关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知”(食药监办注[2012]132号)的响应。2012年11月8日,当时的国家食品药品监督管理局发出132号文,并从即日起实施。而文件出台的背景,正是药品监督检查发现部分注射剂类药品与所选的药用玻璃存在相互作用,影响药品质量。因此,文件明确要求药品生产企业必须切实对所生产的产品质量负责,根据药品的特性选择能保证药品质量的包装材料。本次论坛在深入解读文件的前提下,邀请国内外药品和药用玻璃领域的权威和专家,从法规和技术层面阐述了发达国家开展药品和玻璃相容性研究的历史沿革和最新进展,以及我国的现实要求和实施思路。

  行业总动员

  “保证药品安全有效、质量可控,是药用玻璃行业的责任。”中国医药包装协会秘书长蔡弘在论坛致辞中道出了业内人士的心声,“药用玻璃企业要按照132号文件精神,研制和生产符合药品生产需求的玻璃包装,积极配合药品生产企业开展相容性研究。”

  作为国际药用玻璃领域的翘楚,德国肖特公司凭借领先的工艺和成熟的技术,近年来在中国市场取得了不俗的业绩,其角色也从单一高端原料供应商发展到原料供应和合资生产成品双管齐下,直接参与药用玻璃市场竞争。肖特在中国的合资公司肖特新康药品包装有限公司就是本次论坛的承办方。来自德国肖特总部的资深专家罗斯乐博士作为论坛首个演讲嘉宾,以《药用玻璃的提取研究的脱片分析》为题,开门见山地介绍了玻璃容器内表面耐受性的主要影响因素。他说,早在上世纪60年代,欧洲曾因玻璃脱片而召回药品,当时,有德国专家通过实验证明药液中的敏感成分是导致玻璃脱片的一大原因,这个结论如今仍然成立——美国2009~2011年召回的药品几乎都有敏感成分,与40多年前出现玻璃脱片的原因一致。但是,导致玻璃脱片的原因多种多样,玻璃本身的成分、生产工艺、温度、湿度等变化会导致玻璃表面的变化,特别要引起药用玻璃生产企业的重视。他用经典的案例说明,确定玻璃与药品是否相容,需要一个相当长的时间和过程。

  罗斯乐博士提醒玻璃生产企业,积极采取预防改进措施,首先要建立容器内表面耐受性评估检测方法和档案;其次要优化工艺,降低脱片和微粒的产生;再次要把玻璃的一部分成分告知药厂。他同时建议药厂开展相容性试验,尽量固定包材供应商,加强稳定性考察,缩短高风险药品有效期。

  法规文件和标准解读是本次论坛的一大亮点。中检院包装材料与药用辅料检定所审评室主任杨会英深入解读了132文的出台实施背景和原则要点。她指出,要通过药包材领域的技术进步,达到药用玻璃双1级(121℃颗粒法耐水性为1级、内表面耐水性为HC1级)标准,药品生产企业要通过提高相容性研究水平,选择最适宜的包装,切实保证药品质量,保障公众用药安全。我国玻璃行业的权威专家沈长治先生深入浅出地阐述了生产双1级药用玻璃的实质要求,以及工艺及管理控制对质量的影响。中检院包材与药用辅料检定所所长孙会敏介绍了药包材标准的修订情况,浙江省食品药品检验研究院副院长陶巧凤对比介绍了美国药典和中国药典关于药用玻璃的相关章节。其他国内外专家的报告涉及药用玻璃生产、灌装后检测最新技术成就、国际标准化组织合作等内容,均受到与会者的广泛关注。

  记者在论坛上发现不少熟面孔,他们中的一部分是国家和地方的药包材检测和注册部门的领导、专家,更多的则是国内药企和药用玻璃企业的老板。一位老板告诉记者,132号文如同一道提升药品和玻璃包装质量安全水平的动员令,而这次论坛的报告内容全面、衔接紧密,把这道动员令的来龙去脉解读得一清二楚,听起来十分过瘾。

  深究相容性

  我们处在一个飞速发展和变化的时代,无论是药监官员,还是药品的提供者、使用者,都意识到药品安全的重要性。专家指出,直接接触药品的包装,是药品的组成部分。作为药品质量的第一责任人,药品生产企业必须根据药品特性选用适宜包材。

  药品生产企业代表如今最想了解的是,如何落实132号文的要求,开展相容性研究,判断现有包装是否需要升级?为此,本次论坛专门邀请位列全球90位顶尖科学家之一的美国礼来公司Ronalc lacocca博士视频演讲,讲解国际最新的药品与玻璃相容性研究成果与案例分析。华瑞制药有限公司高级注册经理王秋明也现场讲解案例——肠外营养大容量注射液与塑料输液袋的相容性研究。“合格的药品 + 合格的包装材料 ≠ 合适的包装系统。”王秋明制作的PPT,充分说明了相容性研究的必要性。不进行充分的相容性研究,就不能证明包材与药品相适宜,也就不能证明药品的安全性。

  2012年,中国医药包装协会组织专家,翻译出版美国专家丹尼斯·简克的《药品与包装材料的相容性——可提取物与浸出物相关安全性研究》一书。国家药典委员会秘书长张伟时任国家食品药品监督管理局药品注册司司长,他在为本书中译本所撰写的序中如此评论:本书作者作为相容性研究的权威,对如何开展药品与包装材料相容性研究和评价做出了科学阐述,这本书对保证药品质量和安全方面的确称得上是一部富有时代意义的技术力作。由于话题的学术性如此艰深,创作与译著的语境是如此不同,本书的翻译,不是简单的普通的翻译,而是一次再创造。十多人的专家团队历时一年,多次集体讨论,与原作者沟通,查阅了能够找到的大量相关文献和国外的相关规定。毋庸置疑,在科学技术发展的征程上,引进、借鉴等都是加速我们发展的重要手段。恰在此时,丹尼斯发表了本书,无疑让中国同行眼前一亮,该书给我们提供了相容性研究的系统理论。

  一位参与本书翻译的专家认为,我国对于药品与包装材料的相容性研究还在学习阶段,了解详情的人不多,知道怎么做的人更少。而完成丹尼斯译著,“使推广相容性研究的进程至少缩短了3年”。

  据了解,继2012年9月国家药品审评中心发布塑料包材的相容性试验指导原则之后,玻璃容器的相容性试验指导原则的初稿已经起草完毕,正在进一步征求专家意见,计划修改完善后在年内发布。

  市场存纠结

  实施相容性研究,药厂是理所当然的主角。注射剂生产企业的相关技术主管也是本次论坛听众的主要构成人员。他们最为关注的是相容性研究的技术问题,而没有到会的老板则关注开展相容性研究和包装升级换代的成本收益。

  132号文明确指出,对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂,应选择双1级药用玻璃或其他适宜的包材。

  一位注射剂生产企业老板对记者表示:“保证药品质量安全是企业生存发展的底线。文件精神我们理解了,把握两个关键词:相容性研究和双1级药用玻璃。这意味着包装成本上升。利润空间大的药品还好说,但普药尤其是基本药物品种本就不赚钱,如果招标价格不涨反跌,那企业压力就大了。”

  据了解,碳酸氢氧化钠注射液就是一种碱性普药,其玻璃包装就折射出这类药品普遍的尴尬。适用的高硼硅玻璃瓶每只要8元,国产同类玻瓶为4.5元。而2011年国内20家生产企业250毫升规格的碳酸氢钠注射液在多个省份的中标价格均在2元左右。可以推测,企业选用的都是达不到双1级标准的玻璃瓶甚至是钠钙玻璃瓶,每只5角左右。但这种包装在药品有效期内玻璃内壁会被药液腐蚀而产生落屑或脱片等不溶性微粒甚至是可见异物,静注后导致毛细血管堵塞、肉芽肿等,危害极大。

  尽管政策给高端药用玻璃市场带来利好,但市场的矛盾同样给国内药包材企业带来了不少纠结。江苏双峰格雷斯海姆医药玻璃有限公司是业内知名企业,在高端产品的研发和市场拓展方面都颇有见树。其总经理巢建峰告诉记者,高端产品比低端的贵3~4倍,但原材料比低端的贵5倍以上。在企业3亿元年销售中,高端产品销售额超过5成,但因为市场接受度的问题,其产量仍不足5成。记者在论坛内外采访发现,类似双峰玻璃的纠结在药用玻璃生产企业中不是个案。他们普遍反映,目前药用玻璃市场低端产品增长还是超过高端产品。一方面这是全民医保推行后普药市场急剧放量的结果,另一方面也与有些药品生产企业过度追求低成本高利润而选用低档包材有关。他们希望,132号文的实施,能扭转这一局面,从而保障高风险药品的质量安全。“而对于碳酸氢钠这类对包材要求较高的普药,招标价格必须考虑包装升级的因素。”

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相容性研究与药品“健康证明”

  相容性研究的权威定义是:考察包装系统与药物之间是否发生迁移或吸附等,进而影响药物质量和安全性而进行的试验过程。

  国内引进、认知、进而实施这项研究,经历了一段漫长的过程。本世纪初,相容性研究的理念就为以中国医药包装协会为代表的国内专业机构和专家所接纳和领悟,他们在一切可能的场合向药包材企业和药品生产企业宣讲和推广。不过,在一本书及其中文译著诞生之前,在国内,相容性研究的基础和核心技术方法,还没有真正起步,无论是理论上的探讨,还是方法学的建立,都还远远不够。

  这本书就是美国专家丹尼斯·简克于2011年创作完成的《药品与包装材料的相容性——可提取物与浸出物相关安全性研究》一书。中国医药包装协会组织专家,在多次研读和讨论的基础上进行翻译,于2012年出版了中译本。

  在本书的序中,丹尼斯写道:

  “一个理想的药品包装系统要具备所需要的功能(正面的效果),而不会与药品产生交叉作用(潜在的负面伤害)。其制造商和使用者有义务证明,任何一个发生在系统与治疗产品之间的相互作用,都不会对该产品的组成产生明显的影响。”

  “证明‘没有影响’的法规和标准是通用性的、概括性的,或者是战略性的,或者只是支离破碎的系统-产品相容性文献中的一部分。监管人员和工业界都认为有必要评估系统-产品的相互作用,并致力于研发、实施、报告充分有效、规范化的战略战术,以实现相容性评估。本书着眼于安全性评估和治疗产品开发这两个方面,并且指出,如果安全性评估和药品的开发在同一时间开始,那么就有一个连接这两者的逻辑关系。也就是说,如果这两个过程是有序地进行并与时间有关联,安全性评估和药品开发会相得益彰。在药品研发的早期阶段,就应该对制造、贮存或运输药品所使用的材料进行评估、筛选和鉴别。同样,在药品的进一步研发过程中,需要验证分析方法以监测整个有效期中浸出物的状况。”

  “一个由适当材料组成并合理制造的接触系统,经历了从首先提出原形、通过研发和优化、最终成为获批产品的一个组成部分,这一过程的始终贯穿了大量的测试。如果在材料选择和最终产品测试之间没有开展可提取物和浸出物的研究,那么就没有进行有效的风险管理,不以浸出物测试的结果获取‘健康证明’,基本是在赌博。”

2013年5月6日    来源: 中国医药报