谈新药研发的市场大气候和企业微环境(1-4待续)

发布日期:2014-05-09

         【编者前言】新药研发是一个极为复杂的系统工程,可能是人类最复杂的智力活动。无论是过去、现在、还是将来,制药企业一直探索、反省,试图进一步提高药厂的研发效率。而市场研究公司也屡屡回顾过去,通过统计、模拟,分析历史上新药研发的得失,并从中萃取有用的信息,及时帮助企业调整投资方向。和任何一个行业一样,新药研发无论有多难,总有成功的企业,尤其是随着世界人口的增长和老龄化征服疾病的社会价值也在不断增加。美中药源准备在以后的一段时间里从市场大环境到企业的具体情况,分析一个企业如何根据医药市场的整体来定位,讨论如何在挑战中发现契机。


一、从2013年美国医药市场看全球新药开发发展走向


        大气候影响小环境,聪明和愚蠢的区别在于前者能从别人的失败中吸取教训,而后者甚至无法从自己的失误中自拔。所以一个药企的投资方向、研发重点和开发策略既要强调创意,也要关注市场的变化,还随时吸取同行成功的经验和失败的教训,并根据科学进展和临床结果进行调整。在回顾过去的同时探讨市场的发展趋势。

        知名市场研究公司IMS Health在4月15日发布了2013年医药市场的一些统计数据,比如美国2013年处方药支出为3292亿美元,相比2012年增长了3.2%,这是三年来出现的首次反弹。但是医药市场的增长幅度和过去20年相比依然保持在较低水平。为何医药市场在药价日益上升的同时依然停滞不前,甚至出现萎缩?能否从今天的医药销售结构预测将来新药研发活动的特点和走向?下面根据IMS Health的2103年市场数据,分析未来医药市场发展的一些特点。


        1、支付方对未来医药市场尤其是医药的定价和销售影响越来越大。

        根据IMS Health 4月15日发布的数据,在所有未支付的处方药当中,约三分之二的处方是因为医保拒绝支付被取消,其中最主要的拒绝原因是医生的处方没有严格按照监管部门批准的适应症覆盖范围,以及患者没有优先使用仿制药而非品牌药等。另外三分之一是患者因各种原因不愿使用。这些数据和逐年提高的仿制药使用率和日益降低的品牌药支出相吻合。支付方通常包括政府部门、各类保险公司和医疗基金等。

        美国的公共医疗保健费用自上个世纪五十年代开始迅速增长,使政府和社会保障机构不堪重负,因此美国国会早在1979年就开始责成其技术评定局对公共医疗费用进行成本效用分析,限制使用一些疗效一般但价格高昂的药品。英国的国家卫生和保健研究院(NICE)更根据临床疗效和价格两个因素制定新药使用指南,并以此为依据拒绝支付多款新药。最近一个例子是在4月22日公布的一份征求意见稿中,因为不足以证明其每位患者高达9万英镑(大约15万美元)的“高成本”是合理的,建议公共医保(NHS)拒绝支付罗氏的乳腺癌新药Kadcyla(通用名:trastuzumab emtansine)。尽管该药是治疗HER2阳性乳腺癌的“突破性药物”,和现行标准(lapatinib加capecitabine)相比,能延长晚期患者接近6个月的生命。如果罗氏不能按照NICE要求大幅下调Kadcyla在英国的药价,则该药在2016年3月以后可能无法继续在英国销售。

        美国最大的保险公司UnitedHealthcare最近也试图和艾伯维协商,下调艾伯维即将上市的抗丙肝三联组合的定价,以便挑起和吉利德的重磅炸弹Sovaldi的恶性竞争。所以,在将来的新药开发活动中,和现行治疗标准的“有效区分”越来越重要,否则很难承受来自政府、医保、医生甚至患者的多重压力。药厂对药品定价的“一言堂”年代大概一去不复返了。


        2、主要适应症药物持续占据销售的半壁江山但部分领域变化较大。在2013年,抗肿瘤、降糖、精神病、呼吸系统以及止疼等前五大类药物持续占据医药销售的重要份额,分别为279、243、238、204和187亿美元,总和达到医药销售总额的三分之一。和2012年相比抗凝血和调脂药物的销售大幅下滑,分别下降了22%和21%。治疗精神病、呼吸系统、降血压、多动症等疾病药物的销售也有所下降。

        考虑到新药开发长达十余年的周期,研发活动的变化通常要到10年以后才能反映到销售上。说明之前药厂对新型抗凝血、抗血小板聚集等心血管药物的开发虽然投入较大,但市场表现远不如预期。对治疗阿尔茨海默症、抑郁、焦虑、精神分裂、帕金斯式症等疾病的药物开发也没有重大进展。因为这些疾病的复杂性限制了人类对这些疾病的认识,这类新药开发既耗时耗力,而且只是轻微改善疗效或安全性的药物已经无法得到药监和支付部门的认同。所以大部分大药厂已经开始远离这些投入和回报不成比例的领域。相反,治疗多发性硬化症、自身免疫和肿瘤等专科适应症药物在2013年为销售额的增长贡献了68%,共68亿美元,甚至成为让医保费用上涨的重要原因。


表1:2013年美国不同治疗领域药物花费及增长率

 

疾病传统用药专科用药2013年销售额(亿美元)相比2012年增长(%)抗肿瘤 Ö2799.2降糖Ö 24312.1精神病Ö 238-5.2呼吸系统Ö 204-5.2止疼Ö 1874.1自身免疫 Ö17918.0降血脂Ö 136-17.5降血压Ö 125-5.3HIV病毒感染 Ö1259.9多发性硬化症 Ö10620.7抗溃疡Ö 1012.7多动症Ö 99-3.9皮肤用药Ö 8915.0抗生素Ö 869.3神经系统疾病Ö 8116.0抗凝血药Ö 74-22.2疫苗Ö 600.1性激素Ö 589.3眼科Ö 5612.0激素避孕药Ö 562.1

数据摘自IMS Health。



        3、孤儿药比例明显增加。

        2013年在美国开始销售的36个新分子实体(NME)当中,有17个是孤儿药,比2012年上市的孤儿药多出一倍以上。而过去5年中美国FDA一共批准了53个孤儿药,也几乎是前五年的一倍。未满足的治疗需求和提高患者的生活质量是促使监管部门批准孤儿药的主要原因。比如干粉吸入式妥布霉素(tobramycin)是治疗囊性纤维化(CF)铜绿假单胞菌(PA)的首个干粉吸入式抗生素,解决了之前需要复杂的存储和管理条件的雾化器治疗。每天一次注射的短肠综合征的药物teduglutide解决了之前的每天长达12小时静脉注射液和肠外营养,明显地提高了患者的生活质量。

        每天注射两次的Signifor(通用名:pasireotide diaspartate)的上市,代表着库欣病的治疗向前跨越了一大步,用于治疗那些因无法手术治疗的因皮质醇在体内生产过剩引起的良性垂体瘤。凝血酶原复合物Kcentra被批准用于因使用比如抗凝血药物华法林等引起的大出血的解药,处理因为必要使用抗凝血因子时因大出血造成的紧急事件。“超级孤儿药”(Ultra-Orphan)是指那些一年的患者数只有几千人的药物。而2013年就推出了针对纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH,mipomersen和lomitapide)、肺动脉高压(PAH)、血友病(rixubis)、耐多药结核病(bedaquiline)和慢性粒细胞白血病或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(ponatinib)等的药物。其中rixubis是过去15年美国FDA批准的唯一新型重组因子IX而且是治疗预防性和治疗偶发性血友病B的唯一药物。
 
        相比重磅药物聚集的大众药物而言,孤儿药通常针对基因变异单一的患者群,更容易观察到明显的疗效。再加上很多罕见病无药可用,药监和支付部门也更愿意批准和支付高额药价,这使很多孤儿药都成了大产品,比如很多孤儿药收费高达20-30万美元/年,这样的药物只要5000病人就可以达到10亿美元的年销售额。在无可用药物和高药价这两个主要因素的引诱下,大量研发资本将会持续流向罕见病药物的开发。再加上多种疾病从分子生物学角度被进一步分组、细化,这些患者亚群的人数越来越少,导致未来开发更多的孤儿药。
 
        4、全球创新药研发活动增加但渐渐远离大众疾病领域。

        在2013年上市的只有7个属于全新机制的创新药,和前一年的11个相比有所减少。因为新药的开发活动和销售有长达十多年的滞后,所以这个结果并不表明今天创新药开发活动的降低。相反,因为监管部门和支付方对已知作用机理新药开发的要求日趋严格,全球制药巨头已经渐渐离开me-too药的开发领域,投资的重心越来越向全新机制的创新药方向偏移。在过去的一年里针对大众常见病的研发活动也逐渐减少。一方面因为现在大多常见病已有一些有效药物,而只是轻微改善疗效或安全性的药物已经无法得到药监部门的承认。另一方面因为大众疾病患者人群的背景复杂,通常需要大型的临床实验才能验证其疗效和安全性。所以这类药物的开发十分耗时耗力,这些达到注册要求的临床实验动辄几亿美元,令大药厂也感到力不从心。

        除此之外,这些常见病通常是慢性病,所以药物的安全性门槛通常更高。比如现在的糖尿病和减肥药物必须排除心脏病风险,而这类昂贵的安全性实验通常是在本来已经很昂贵的疗效实验之外的附加要求。再者大众疾病通常有多种药物选择,除非疗效、安全性和给药的便携性远远优于现有疗法,否则无法获得支付方的认可,这些都导致这类新药开发的投资和回报不成比例。
 
        5、医药市场增长将继续低迷,专科疾病份额持续提高。

        受到经济危机的重创,美国经济虽然开始复苏,但依然处于较低水平的增长。而公共医疗的保健费用却一直处于极高的水平,政府、保险公司和社会保障机构早已不堪重负,无法承受更高的医疗费用。所以未来医药市场还会持续低迷,在保证消费总额相等的同时趋向追求格局的变化,达到健康需求和卫生资源供求矛盾的平衡。所以尽管和2012年相比,2013年因专利悬崖给美国医药市场的影响要小得多,从2012年的290亿美元降至2013年的190亿美元,再加上因药价上升而得到的40亿美元的额外收益,但为医药支付的总额还是处于和2012年几乎同等的水平。

        总的趋势是支付方对那些有多种选择的药物收费还会进一步压榨,余额用于支付那些疗效很好但价格更高的优质药品。比如吉利德2013年12月上市的全口服抗丙肝药物Sovaldi(通用名:sofosbuvir)就是一个典型例子。美国有超过400万慢性丙型肝炎患者,且每年导致大约15000名患者死亡。HCV之前的标准疗法包括48周的含聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)/利巴韦林(RBV)的治疗方案,这些方案不仅疗效一般,且具有包括感冒样症状的多种副作用,还与其它药物具有用药禁忌。Sovaldi是首个获批的全口服丙肝治疗方案,用于联合利巴韦林治疗基因2型和基因3型慢性丙型肝炎的成人患者。Sovaldi不仅用药方便(一日一次口服)、疗程短(12周)、和产生副作用的几率大幅下降,而且治愈率也远远高于PEG-IFN/ RBV疗法。所以尽管该药每片售价1000美元,第一季度的处方数还是高于2011年创新丙肝药物Incivek上市时同等时期的一倍以上,第一季度销售额高达23亿美元,年销售额有望最终冲击高达100亿美元的天文数字。

        毋庸置疑,如果考虑到Sovaldi在疗效、安全性、疗程以及给药便携性方面的附加值,和现行丙肝疗法相比,Sovaldi按照单位治愈率的收费并非离谱,但是如果全美每个丙肝患者都接受该药治疗,总费用将超过3000亿美元,不仅支付方难以承受,甚至可能最终给现行保健系统造成毁灭性的打击。所以美国支付方将来对Sovaldi包括延时治疗、价格控制等限制是必然的,即使如此,已经明显影响到将来药品销售的格局。所以,在医疗花费增长缓慢的压力下,厂家必须用高品质的产品去争夺有限的资源。高品质/高药价的支付模式加上医疗花费总量相对恒定的现实决定了价值平庸的药物将被挤出药品市场。有限的医疗预算会被少数真正有价值的药品所瓜分,这个大趋势将对未来制药工业的项目选择产生深远影响。


表2:2013年全球不同治疗领域药物花费及增长率

  

疾病全球销售额排名美国销售额排名2013年销售额(亿美元)相比2012年增长(%)抗肿瘤116718.5止疼255724.7降糖3254310.2降血压48496-1.7抗生素5144022.6精神病63394-2.6呼吸系统74381-1.8自身免疫8531814.4降血脂96289-10.8皮肤用药101326611.3

 数据摘自ACS Chem. Neurosci. 2014, 5, 250−251(dx.doi.org/10.1021/cn500063v)。



       7、全球不同治疗领域的医药花费及次序和美国相比稍有不同。

        和2012年相比,全球医药销售额在2013年增长了4.5%,从前一年的8746亿美元增长到2013年的8571亿美元。不同治疗领域的药物花费及增长率和美国相比类似,但抗生素、降血压、止疼以及皮肤用药等销售额的次序差别较大。比如抗生素从美国销售额的排名第14一跃成为全球销售额第5。这和发达国家对抗生素使用的严格控制一致。

        在销售额占前10名的处方药当中生物药和小分子药平分秋色,各占5个。中枢神经类药物的销售额和2012年相比持续走高,占有全球销售额前10名当中的两个。当然,这并不表明CNS类药物研发活动的成功,相反,正如以上所说的,止痛、抑郁、焦虑、精神分裂、帕金斯式症几乎没有什么太重要的进展,以前这些所谓重磅炸弹药物聚集的领域如今已经是门可罗雀。

        受到来自中国、印度、巴西、和俄罗斯市场的带动,相信全球医药市场的增长继续高于美国,IMS Health预测到2017年全球销售额将逼近12000亿美元。尤其是中国医药市场在未来的三年里平均增长将高达14-17%。这样一个庞大的全球市场,加上各地区监管、文化、消费习惯、医生水平等复杂因素的影响,不可能每个战略都适合所有市场。有些产品,尤其是治疗终点明确的药物如抗癌药会在全球市场有相对一致的表现,但很多产品会在不同市场有截然不同的竞争力。药品的区域化既是机会也是挑战。


2014年5月9日  来源:美中药源


二、现代制药企业的主要经营模式和开发特点


        资本的大小和经营理念决定一个现代企业的经营模式。然而制药工业又是一个特殊行业,资本运作除了商业盈利以外还牵扯到社会责任、道德伦理等其它因素。所以本文从商业回报对比治病救人、研发创新对比“削减成本”两个方面来探讨现代制药工业的经营模式。

        无法否认,在过去五十年里医药产业长盛不衰,商业回报也高于其它很多行业。产业链的每个部分几乎都表现出诱人的价值曲线,因而人们曾认为制药工业是永不落幕的朝阳产业。正因为此,在过去很长的一段时间里制药工业的商业回报和治病救人这两条曲线也基本重合。上个世纪五十年代的默克CEO—乔治默克(George W.Merck)因此有一句名言,“我们应永远铭记,制药旨在救人……如果记住这一点,我们绝不会没有利润”。

        世界在变化,今天制药工业面临多重危机。绝大多数企业继续受到专利悬崖的冲击,新产品后继不足;监管门槛日益增高,和现有金标相比没有明显区分的产品已经不能受到监管和支付部门的认可;新药开发的成本也越来越高,相应地投资回报也越来越小,研发投入和商业回报渐渐不成比例,甚至很多人相信“新药研发是个亏本的买卖”,制药工业风光不再。这样,上世纪中叶辉瑞CEO约翰麦基恩(John McKeen)的经营理念“在人力范围内,我们的目标是从所作的一切事情当中得到利润”开始越来越受到医药行业投资者的追捧。所以为了生存,今天的制药工业也在演变:新药研发渐趋多元化,经营模式进一步分化,真正能以创新药维持生计的企业越来越有限,在强调创新药研发的同时药厂以从来未有过的热情追求“削减成本”。

        (一)创新药开发和“削减成本”的平衡

        无论商业理念的差距有多大,药厂还是必须以制药为主,否则经营模式就出现了问题。所以现代制药工业的“削减成本”有其极限,这其中自然有象Valeant那样对“削减成本”的疯狂追求着,也有象基因泰克那样自主创新的典范。当然绝大多数药厂介于这两者之间,且在摸索达到创新和“削减成本”的平衡。这个平衡依赖于药监和支付政策的宽松程度、现有技术和主要尚未满足医疗需要的匹配程度、各国医疗资源的波动等宏观条件,Valeant和基因泰克哪个模式更有竞争力和上述环境的微妙变化直接相关。及时根据大环境调整资源配置、调整赌注是药企生存的必要条件,没有任何单一策略能在危机四伏的今天长期生存发展。下面笔者从最近的几单收购案的主角来点评这些公司的经营理念。

        辉瑞收购阿斯利康案:
        新药的来源无外乎两种,要么自主研发要么收购,后者又包括项目合作、公司收购以及收购期权(Option-to-Buy)等。辉瑞一度拥有超过年90亿美元的研发预算,但多年来产出却不尽人意,导致了自二十一世界初开始的一系列收购,其中包括以600亿美元对Pharmacia的收购(2003年)和680亿美元的惠氏并购(Wyeth,2009年),因此辉瑞也曾经变成世界最大的制药公司。但是从收购获得产品线的一时“输血”并没有维持太久,立普妥失去专利保护以后年销售峰值从140亿美元跌至去年的23亿美元,虽然辉瑞也有靶向肺癌药物Xalkori和消炎药物Xeljanz的成功,但和因立普妥的损失相比有点杯水车薪。因此,2013年辉瑞的销售额从2012年的589亿美元跌至515亿美元。但是辉瑞的应对措施是进一步瘦身,并在创新和“削减成本”的平衡中进一步提高后者的比例,剥离了动物保健部门、出售了营养药物,以及大规模裁员。尤其重要的是为了裁减开支,和2012年相比,辉瑞的研发预算削减了11%,更从3年前的90亿美元降至2013年的66亿美元。因此,尽管辉瑞2013年的销售额降幅超过12%,依然保证了近5%的利润(见下图)。


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信息来源:IMS市场研究所,其中运营结余指销售额剔除研发成本(R&D)、市场开支(Selling,General & Administrative Expenses,SG&A)以及生产成本(Cost of Goods Sold,COGS)的结余资金。


        收购案的另一主角阿斯利康则相反,在销售额大幅下降的同时把2013年的研发预算从前一年的42亿美元增至48亿美元,占当年销售额的19%。虽然阿斯利康近期的研发投入很难转化为晚期在研管线或产品,笔者也不信服其CEO宣称的9年销售翻翻的宏伟目标,至少说明阿斯利康开辟新产品的策略和辉瑞相反,以及向研发型药企转移的愿望和信心。正因为此,阿斯利康近期三度拒绝了辉瑞高达1190亿美元的天价收购。虽然节俭税收、获得免疫哨卡抑制剂的在研管线,以及上图所示的阿斯利康潜在的成本节约空间是辉瑞收购阿斯利康的直接原因,其实这次收购的真正幕后黑手是辉瑞对其内部新药研发的失望,以及希望持续通过收购来保证产品线的运营模式。

        Valeant收购Allergan案
        和辉瑞逐渐削减研发预算相比,加拿大最大的制药企业Valeant Pharmaceuticals International, Inc.根本就是反对大规模的研发投入,产品开发几乎完全依靠收购。自2010年以来,Valeant平均每年收购25个公司或项目,当然这些收购大部分很小且主要在高利润市场,自如皮肤科和眼科护理等。Valeant总部位于蒙特利尔(Montreal),原来是一家美国公司,在2010年9月被加拿大Biovail公司收购,并沿用Valeant名称以及J. Michael Pearson作为新公司的CEO。Valeant销售多种处方药和非处方药、医疗设备,医药产品主要包括神经内科、皮肤科和传染病,有几种新药已经上市如抗抑郁药Wellbutrin XL或在晚期临床开发。截至6月2日,Valeant公司的市值大约为440亿美元。
 
        如果说Valeant还能被称为制药公司的话,那也是制药企业“削减成本”模式的极端表现。如果辉瑞收购阿斯利康一旦成功,裁员是一定的,但短期内至少保留研发的主要部分。而Valeant就不同了,将完全剔除收购公司的研发部分,这也是Allergan拒绝被Valeant收购的原因之一。自Michael Pearson从麦肯锡(McKinsey)跳槽来到这家公司担任CEO,就职伊始就指出“研发是浪费时间和金钱的行为”。Valeant采取纯商业模式运营:利用债务进行收购研发和产品,收购后大规模裁员,加强销售并在最大限度下地压榨运营成本获利。Pearson的纯管理理念受到很多投资人支持,其中包括Lou Simpson、Glenn Greenberg和Ruane Cunniff Goldfarb等著名投资人和投资基金。

        事实上,这种纯商业经营模式极大地增加了利润,而且不用担心不可预知的研发风险。三年内公司股票从2010年的十几美元飙升至6月2日的132美元,增幅近10倍。今年4月,Valeant联手投资大亨BillAckman准备以456亿美元收购以生产去皱药肉毒杆菌素(Botox)闻名的Allergan(艾尔建),若收购成功,Valeant将成为全球五大制药公司之一。5月底,Valeant进一步上调了收购艾尔建(Allergan)的要约价格,将整体价值提高至490亿美元以上,同时还调高了要约中现金部分的比例。此外,Valeant还承诺最多投资4亿美元继续开发DARPin眼药产品并额外提供每股25美元的价值权。但Allergan还是采取所谓毒丸计划(股东权益计划)来推迟Valeant的这次恶意收购。因为艾尔建的股东并不看好Valeant的“疯狂收购”商业模式。

        Allergan(艾尔建)成立于1948年,是和Valeant相反的另类公司。Allergan商业上保守但注重研发,旗下10800员工中近五分之一属于研发部门。Allergan在2013年的研发投入达17%,在过去四年,艾尔建从FDA拿到了11个批文,且继续扩大神经系统产品肉毒杆菌(Botox)适应症。另一个药物,用于糖尿病性黄斑水肿的Ozurdex也已经被批准,大量的糖尿病患病人群可以保证其巨额收入。
 
        和Valeant相比,辉瑞在追求“削减成本”的同时结合了适当比例的创新药开发。其2013年研发投入和2012年相比降低了11%,依然远远高于Valeant,后者的研发投入仅占销售额的3%。辉瑞这次收购阿斯利康虽然没有成功,但这不表明辉瑞的收购活动会因此而止。相反,因为辉瑞大规模收购的真正原因是公司内部研发效率低下,单靠自身的研发根本无法支撑销售的持续增长,辉瑞最终必须通过收购其它公司的在研管线来弥补自身研发效率的不足。如果研发产出不能高于投入,制药工业将无法持续,进一步的“削减成本”也只能加速整个工业的萎缩。阿斯利康在销售额急剧下滑的严峻情况下加大研发投入,信心值得敬佩,但并没有从根本上解决“提高研发效率”的根本问题。6月2日,阿斯利康在2014年ASCO会议上公布了包括AZD9291、Olaparib等在研抗肿瘤药物的积极结果,虽然在一定程度上提高了之前Pascal Soriot表示的,至2023年阿斯利康年销售额达到450亿美元的宏伟计划,但计划的实施依然任重道远。

        药源认为罗氏2009年收购基因泰克是制药工业至今最成功的案例。基因泰克(Genentech)由著名科学家、重组DNA的先驱Herbert Boyer和投资家Robert A. Swanson在1976年创建,运营模式以发现革命性新药为主,而且一直着保持创新这个公司文化。持续推出包括Rituxan(1997)、Herceptin(1998)、Xolair(2003)、Avastin(2004)、Tarceva(2004)、Perjeta(2012)、Kadcyla(2013)、Gazyva(2013)等明星产品。罗氏在2009年以468亿美元收购了基因泰克的剩余股份以来,且能够继续保持基因泰克的创新文化。正因为此,罗氏充沛的抗癌药产品线使其2013年的市场表现依然稳健,增长率达到6%。相应地也因为拥有相对丰富的产品组合和在研产品线,使得其管理层不必理会短期的利润追逐而专注于更为长远的业务规划的良性循环。尽管重磅炸弹药物赫赛汀和美罗华已经被仿制药虎视眈眈,最快明年,这两个药物的仿制药将上市,但是,基因泰克与百健艾迪一起研发的、美罗华的继任药物Gazyva已经于2013年获得FDA的批准,成为用于治疗慢性淋巴细胞白血病的一线用药,这将缓冲仿制药上市带来的冲击。罗氏仍然有66个新药在其研发线中,且15个已经进入后期研究阶段。

        从以上三宗收购案主角的商业表现可以看出,创新药开发和“削减成本”并不一定是完全对立的两个方面。虽然如果每个药厂都采用Valeant模式制药工业会在20年内消失,但是这不意味着这个行业不能容忍一两个Valeant式的企业。同理如果所有药厂都象基因泰克一样有创新力,制药工业无疑会再度成为朝阳行业,但是历史表明很多企业不能成为基因泰克。闻道有先后,术业有专攻,一个企业必须根据自己的特长追求一个合理的平衡,或者提高研发效率,或者提高资本效率。Valeant作为“疯狂收购”的代表,这种运营模式如果推广,虽然在短期内能进一步压榨医药产品的成本并提高利润,但不久的将来必然会导致制药工业产品线的全面枯竭。实际上,Valeant的疯狂的收购已经为Valeant累计了170亿美元的债务,公司2014年需要“调整”经营性现金流(operating cash flow)达26亿美元。虽然公司股价持续上涨,但Valeant上季度的有机增长只有2%。Valeant虽然有近千种产品,但绝大部分都没有竞争力。尽管Valeant拥有更大规模的销售队伍,其二线产品Dysport的市场份额仅有14%,远远低于竞争者艾尔建Botox高达76%的市场份额。这充分证明,好的研发可以击败销售,好药比二线药需要的销售人员更少。不仅如此,Botox还有越来越多的适应症被批准,加速了艾尔建的有机增长。
 
        (二)新药开发多种多样、经营业务日趋分化

        综上所述,一个成功制药企业的经营模式必须达到“削减成本”和研发投入的平衡。而新药的开发,无论是内部研发还是外部收购,都必须依靠企业的研发投入。据GEN统计,全球前十名的制药企业在2013年对新药开发的投资额差距较大,介于11%至24%之间(见下表)。由于企业通常不透露用于新药研发(Drug Discovery)和临床开发(clinical development)之间的比例,难以评估每一个企业真正用于新药研究的预算。总的趋势是,和二十年前相比大部分制药巨头对研发的投入都有较大程度的提高,但商业回报却又明显下降。因为研发投入和经济回报的不成比例,很多企业在过去五年减少研发投资的比例。其中削减幅度最大的当属辉瑞,和2012年相比2013年的研发投入下降11%。也有一部分公司“顶风作案”,显著提高研发投入。增幅较大的包括塞尔基因(Celgene)和吉利德科学(Gilead Science),分别为29%和21%。不过增幅的主要部分用于在研产品的临床开发。其中阿斯利康在销售额明显下降的同时和前一年相比依然增加13.7%的研发投入。持续把研发投入保持在较高水平的制药巨头当属罗氏,2013年投入研发的预算高达99.1亿美元,占销售额的18.6%,仅稍低于五年前的19.4%。


药企业2013年研发预算表排名药厂2013年(亿美元)2012年(亿美元)百分比变化2013年销售额(亿美元)2013年研发预算占销售额百分比2008年研发预算占销售额比例百分比1罗氏99.196.542.752318.619.42诺华98.5293.325.65791717.43强生81.8376.656.87131111.94默克75.0381.68-8.14401720.15辉瑞66.7874.82-10.75161316.56赛诺菲66.0868.18-3.145114.516.67葛兰素史克65.1866.11-1.444114.515.18礼来55.3152.784.82312418.99阿斯利康48.2142.4313.725718.716.410安进39.2932.9619.21872120.611百时美施贵宝37.3139.04-4.4  19.812武田31.4827.3715150212013艾伯维28.5527.782.818815NA14拜耳22.9121.626.02608.814.815塞尔基因22.2617.2429.164.9334.343.616诺和诺德21.7820.237.71092017.217吉利德科学21.2017.6020.5 108 22.914.218Daichi Sankyo17.7717.96-1.1 103 17 2219Astellas17.7118.46-4.1 107 19.4 20Merck KGaA16.3816.44-0.3  21.4


        除了研发投入在过去五年里增幅渐缓,另一个趋势是收购在研产品或公司占研发投入的比例增高。对于大部分主要制药企业占一半以上。而且收购形式也日趋多样化,其中包括收购企业、产品收购、合作开发、以及期权收购(Option-to-Buy)等。所谓期权收购顾名思义就是拥有一个收购期权。比如4月9日罗氏与Spero Therapeutics在抗生素领域达成合作协议,罗氏将对Spero提供研发资助,以此换取Spero在新的抗细菌感染疗法申报临床开发(IND)时优先收购的权限。这种期权收购模式的显著优点是大型制药企业在早期只需投入相对较少的资金,便可以享有在未来某一时间点以事先约定的条款收购整个公司或产品的权利。这样一方面可以控制现阶段的研发支出,另一方面又可锁定未来的潜在收益。近期发生的期权收购还有百健艾迪(Biogen Idec)—Ataxion、Takeda(武田)—Resolve Therapeutics、Novartis(诺华)—Sideris、Celgene(赛尔基因)—PharmAkea等。收购在研产品通常预先投入一笔较大的成本进行交易,但产品最终能否成为药品还具有较大的不确定性。合作开发在新药研发初期支付一定费用,后续根据里程碑事件付款支持药品的进一步开发,最终药品上市后拥有药品销售额的一定提成比例,这种模式属于风险共享,当然一旦成功利润也同样共享。企业收购同时也收购原有企业的成熟产品。过去十多年来医药行业的大并购基本都是这种模式,如罗氏收购基因泰克等。

        和新药研发的多样化模式相反,制药巨头临床开发和产品经营的特点却趋向单一化。厂家开始专注于各自的经营强项。比如5月初,诺华、葛兰素和礼来等三个国际巨头交换价值250亿美元的资产:诺华出资160亿美元收购葛兰素的抗癌药部门,葛兰素耗资71亿美元换取诺华的疫苗部门,二者又合作成立了合资公司经营医疗消费品,诺华将其兽药部门以54亿美元卖给礼来。此次产品的大改组,一方面反映了产品收购也是新药的重要来源之一,更重要的是反映了现代制药企业生存环境日趋艰难。即使大如诺华、葛兰素史克那样的大集团,以及每年高达90亿美元的研发投入也不得不集中精力做自己擅长的业务。当然改组的最终目的是提高研发效率,在特长领域获得规模优势,进一步优化在今天的苛刻环境下持续发现真正有价值新药的技能。

        除了新药开发趋于单一化以外,现代制药产品的经营模式也向两极分化。比如尽管诸如Valeant这样的“削减成本”型企业被传统制药工业所不齿,但在今后的较长时间内依然有较大的增长空间。虽然这些公司无法发现革命性的新药物,甚至也无法收购象样的高质产品,但他们的强项在于产品的选择,包括那些因为太小而不足以引起仿制药公司注意力的小产品、新剂型等,这些产品虽然不是明星但也能在短期内带来高额利润。总之,要在现代制药工业的竞争赛场中找到自己的优势所在,找到自己有一定机会取胜的领地。

        (三)新药发现多元化,临床开发份额增加

        虽然缺乏制药企业用于新药研究和临床开发预算比例的全面数据,总的趋势是大多数企业逐渐增加临床开发的份额。所以尽管表1数据显示,大部分公司研发预算保持持续增长或稳定,但实际用于新药研究的开支却有所下降,而同时又要保障产出的增长,所以只能进一步压榨研发部门,在最节约的情况下开足马力,发现更多的高质量新分子实体。愿望是好的,但现在制药工业按照目前的科技发展状况,尤其仅靠企业自身的研发能力已经不能满足市场的要求,再加上市场监管和支付部门对药品质量期望值的提高,现在制药业的产出和上世纪90年代相比明显下降。根据Goldman Sachs最近挑选的全球免疫/肿瘤类类前10位的大产品和20个处于中晚期有潜力的临床开发产品中,近75%的产品是通过非内部研发而产生的。Thomson Reuters等也统计了2010至2013年间跨国公司拥有的晚期临床阶段以及上市的创新产品也有63%来源于外部,这包括22%来自于收购、28%来自合资或共同开发、以及13%来自于授权。这些在研管线或产品的相当一部分最初甚至来源于一些不知名的研究机构或者小公司。

        所以现代制药工业创新药的来源越来越多元化,这既有效地利用了大学、研究机构的基础研究和丰富的创造力,也利用了政府资助的优势,而且很多小的生物制药公司最初的研究也来自于大学且经济上得到过政府资金的支持。尤其重要的是这些新药发现的成本通常低于大制药公司内部研发。在这些“大胆设想”发现新型新分子实体之外,大的制药集团越来越注重“小心求证”。这既包括通过临床开发论证新分子靶点对治疗疾病的有效性,也包括评价创新药在特定患者群的疗效和安全性。

        现代医药工业另外一个特点就是,公共医疗的保健费用尤其在美国一直处在极高的水平,政府、保险公司和社会保障机构已经不堪重负,无法承受更大的支出。所以医药工业基本上处于保证消费总额相等的同时趋向追求格局的变化。开发那些象Sovaldi那样的优质产品,取代一些鸡肋产品。比如礼来的ramucirumab虽然在今年四月获得美国FDA批准用于治疗胃癌,但在这个星期的ASCO会议上报道,其非小细胞癌症的三期临床仅能延长不到两个月的无进展生存期和总生存期。很难让人相信这值得每个疗程可达90000美元的预期价格。Ramucirumab甚至被福布斯分析家Matthew Herper认为是本次ASCO最失败的临床开发之一。
 
        总之,全球医药产业的严峻现状导致药厂既要“削减成本”,也要开足马力创新。短期内虽然制药工业依然有继续压榨的空间,但高品质/高药价的支付模式加上医疗花费总量相对恒定的现实决定了价值平庸的药物将逐渐被淘汰。尽管新药技术也在不断进步,审批和支付门槛的提高还是导致了新药研发成功率的下降,在多数情况下现在的技术条件我们无法根据临床前数据准确预测临床表现。除非我们对疾病的理解有质的改善,药厂必须继续扩大筛选空间,更多地依托外部资源发现候选药物。对药品创新性的更高要求也进一步加重了临床研究的负担,大制药公司可能被迫继续追加临床开发的预算。药物的质量越来越显得重要,有限的医疗预算会被那些真正有价值的药品所瓜分。制药工业正在深刻分化,每个公司需要选择自己擅长的商业模式和疾病领域。大公司需要更依赖学校、研究所、小公司更广泛地寻找创新项目,而小公司和高校则要更多依赖大药厂的抗风险能力和雄厚资本完成新药的后期开发。在革命性技术出现之前制药工业还会继续萎缩,只有专注自己的强项,发现有一定机会取胜领域的药厂才能在这个优胜劣汰的残酷过程中得以生存和发展。 

2014年6月19日  来源:美中药源


三、“外面世界”看中国的医药市场

        因为受到全球金融危机的重创,世界经济自2008年以来持续走低,医药工业的研发投入虽然一直保持在较高的水平,但产出逐年下降,增长乏力。和国际市场相反,中国医药市场发展迅速、“一枝独秀”,升幅远超过了国民生长总值的增长。医药产业总值有望在未来几年内超过日本,成为世界第二大医药市场。中国医药占全球市场的份额从2000年的2%一跃增加到现在的15%。中国市场相应地在国际上的地位也日益提高,已经成为全球医药市场的“兵家必争之地”。但是,中国市场并非全球医药的“缩影”,和国际市场相比有明显的中国特色,以下仅代表部分“局外人”对中国市场的看法。

        (一)中国医药工业依然是朝阳产业,其市场潜力无可置疑
作者在前两篇已经详细讨论过,一方面由于受到经济危机和专利悬崖的创伤,另一方面因为低下的研发效率,以美国为首的世界制药业在过去几年几乎停滞不前。依据《制药经理人》的数据,全球制药企业前50名的总销售额自2010年以来几乎没有增长,一直停留在6000亿美元的水平。中国医药市场则相反,自2006年以来持续保持高速增长,其中化学原料药、化学药品制剂、生物制剂、医疗器械、卫生材料、中成药和中药七大类销售额的总和在2011年之前的复合年增长率高达25%。自2012年以后增长开始放缓,即使如此,这两年的增长率和前一年同期相比分别为20.27%和17.91%(见表1)。2013年中国的医药工业销售总额突破了2万亿元大关。销售利润率自2006年以来也稳步上升,平均增幅高达36.7%。2011年以后受上游生产成本的上涨和下游终端价格下降双重挤压,医药工业的盈利增速有所回落。2011年及2012年分别增长20.55%和17.04%。增长率自2007年以来首次低于20%。今年1—4月医药工业销售的总收入和去年同期相比也增长了13.2%。

表1、2006-2013年中国医药工业分类销售额和利润表


年份2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年医药工业销售额(亿元)501163207863956811999151261819321543比上年增长率(%)18.82632024.4221.6825.4026.0620.2717.9医药工业利润(亿元)40162184110561400168819762181医药工业利润率(%)8.009.8310.6911.0311.6711.1610.2010.12比上年增长率(%)13.6654.8835.3725.5632.6620.5517.0417.56药品终端市场总额(亿元) 36334585553567508097955510985药品终端市场增长率(%)  26.220.721.920.018.015.0中国出口医药保健品总额(亿美元)197246320329397445476512比上一年增长率(%)42.5425.0130.022.9420.7312.046.946.84化学原料药总额(亿元)12891546178219692432295233983954比上一年增长率(%)10.8419.9515.2710.5223.5021.3715.1016.35


【注】数据来源:CFDA南方经济研究所“中国医药经济运行分析系统”、“广州标点医药信息终端数据库”、“中国医保协会”。医药工业销售额为化学原料药、化学药品制剂、生物制剂、医疗器械、卫生材料、中成药和中药饮片七大子行业总和。终端市场包括各级公立医院、社区卫生服务中心和药店等。

 
        显然,中国市场的这种增长幅度是全球医药市场无法想象的。一方面因为国民经济的发展已经处于一个较高水平,另一方面中国医疗市场前几年也得益于新医改的8500亿元投入。医疗卫生到了最近两年投入稍缓,再加上医院控费使得终端消费下降。这些因素都导致2011年以前中国医药的高速增长无法重复。即使如此,医药行业依然是中国的朝阳产业,增长率预计依然远远高于国民生产总值的增长,但增长幅度会逐渐趋向一个合理的范围。
 
        (二)中国医药市场受市场销售与政策调整双重驱动
        中国医药工业正在经历市场和政策的双重调整。一方面中国资本相对保守,还没有经历过真正意义上新药研发失败的考验。在巨大销售投入带来高额回报的同时,中国资本还没有投资创新药开发的动力,依然醉心于近期中国市场的高需求并局限于本土的发展。但是表1的数据指明,中国医药工业按照现在的发展模式是不可持续的。研发投入低、销售投资高、面向国内市场、规模小以及创新力小这些特点直接导致全球竞争力差、总体投资回报少、和抗风险能力弱等恶性循环。虽然近期内依然可以继续压榨终端市场有限的购买力,但无法支撑制药工业的持续增长。
 
        另一方面,中国制药也在经历医疗制度的改革和审批政策的进化。不仅药品招投标、定价、医改等政策对新药开发的投入力度产生重要影响,现行《药品注册管理办法》则直接指挥中国医药工业的发展模式。2014年5月15日,国家食品和药品监管总局(CFDA)根据2013年11月、以及今年2月和4月份对2007年颁布的局令28号《药品注册管理办法》的反馈意见,形成了最新的《药品注册管理办法》(修改草案)。“草案”除了继续对创新程度高、或用于治疗恶性疾病的四类申请提供“特殊审批”,对创新药物的审批建立专用通道、审评人员早期介入、允许修改补充资料、以及给予优先审评等“特殊关照”以外,还进一步限制那些简单改剂型以及增加新适应症的注册申请。强调上市价值和临床区分等附加值。注册申报的受理、检查、检验、审评、审批和监督管理等环节的适用范围和界定更加明确,也更加透明。还效法美国FDA的管理,逐渐把立项标准、专利权属等风险还给企业自身承担,集中力量评估药品的安全性、有效性和质量可控性。药物的临床以及临床前研究的条件逐渐和国际接轨,新药在临床试验期间需要变更申请人的,化学药品和生物制品在III期临床试验前需要调整生产工艺、处方、规格以及变更生产场地的,也可以以补充申请的形式申报,并提供相关的证明性文件和研究资料。新药进入监测期之日起,不再受理其他申请人的同品种、改剂型、进口药品的注册申请。
 
        新修订的《药品注册管理办法》将更具导向性,CFDA行使的行政审批事项将进一步减少。除将部分药品注册申请事项委托省局承担、逐步实现国家总局与省局分类负责、互为支撑的审评、审批格局外,还将探讨提高新药审评收费政策,采用政府购买服务的方式,解决药品审评人员短缺的突出问题。推进临床急需仿制药优先审评制度建设。比如已梳理出2013年~2014年药品专利即将到期的89个品种,对其中已申报至药品审评中心的,国内尚无国产药上市且临床急需,安全性和有效性比较好的62个品种确定了优先审评策略。与此同时,中国仿制药申报数量继续积压,2013年药品审评中心共受理新注册申请7529,但完成审评的只有4491件。仅今年1-4月,国内外企业向CDE申报的仿制药数量就有2000多个,远远超过CFDA审评资源的承受能力。审评积压的直接后果是仿制药排队时间大幅延长,2012年初ANDA的排队时间为14个月,2012年底ANDA的排队时间为24个月,2013年底ANDA的排队时间为34个月。如果评审积压持续恶化,“仿制药审批排队将无限期延长”将不是空穴来风。即使按照目前评审的完成率,至2016年仿制药审批的耗时也会在6年以上。相反,新药临床开发的排队时间近两年一直维持在6个月之内。显然,这些监管政策的演变直接影响医药工业的产品结构。
 
        (三)绝大部分药企打创新药旗号,行仿制药之实
        和其它很多国家相比中国更有创新情结。这不仅体现在其它行业,对新药开发尤其如此。遗憾的是,中国作为世界第二大经济体到目前为止只发现了青蒿素和三氧化二砷两个原创新药,而且还是依靠跨国集团的资本和开发团队的经验得以在国际市场上市。所以在过去十年上到整个制药工业,下到每个企业都以在欧美市场上市原创产品为最高目标。受到以上讨论的国家审批政策的驱动,再加上“国家重大新药创制计划”政策的扶持和中国药企的创新药情结,自2003年左右开始,以江苏恒瑞为代表的一些中国药企启动了真正意义上的创新药物研发。在当时的历史条件下,选择研发风险较小的me-too项目是唯一的选择。尽管当时还不完全具备研制原创国际水平新药的能力,这些企业依托一些有西方药厂研发经验并有志于国产创新药开发的业界精英,也得益于一大批因为欧美药企大规模裁员而决定回国发展的华人研发人员。中国现代新药研发最成功的例子是浙江贝达的靶向抗肺癌药凯美纳(通用名:埃克替尼),该药2005年10月申报临床试验,2006年6月拿到临床实验批文,2010年7月就申报新药上市,2011年6月获得在中国上市批准。


        经过十年的发展和磨砺,中国医药工业渐渐形成了由国家科研院所、民营研发机构、“海龟”团队、外包公司(CRO)、药企研究所、以及外企在华研发中心等组成的新药研发力量。主要因为国家的巨大投入,现在中国的许多高校和科研院所都拥有世界最先进的设备和新药技术平台,很多研发人员也是世界第一流的人才。然而这些“研发单元”或课题组相对独立,对市场的理解也有限,还没有整合成现代医药研发的“大兵团作战”规模,在资本使用和风险管理方面还在初级阶段。国家的巨大投入尚未被转化成期望的新药产品,而更多的是培养了新药研发人才和积攒宝贵的实战经验。

        民营研发机构对缩短中国新药研发和世界的差距功不可没。包括百济神州、和记黄埔在内的新药研发机构已经接近世界新药研发的先进水平。民营研发机构能和市场紧密结合,对于创新药物开发同样表现了极大的追求,但受到资金、人才、技术、和设施的限制,大部分企业主要以改剂型、仿制等短平快开发项目为主。这些机构在政策、技术与市场的夹缝中生存,但在很大程度上繁荣了中国医药市场。其中一小部分以“海龟”专家或学者为首的民营药企已经突颖而出,涌现了包括深圳微芯、浙江贝达、烟台麦得津、上海泽生等一批技术实力相对雄厚、致力于国际化市场竞争的制药企业。

        虽然自主创新一直是中国药企的目标,但由于整体研发能力比较薄弱,目前的中国药企不仅没有具备研制国际水平原创新药的能力,即使江苏恒瑞,浙江贝达那样的创新药明星企业也不能“仅靠新药开发为生”。以浙江贝达为例,尽管其me-too表皮细胞生长因子受体(EGFR)抑制剂埃克替尼的开发获得空前的成功,从申报到上市仅仅花了短短6年时间,而且虽然受到阿斯利康的吉非替尼(2003年在美国上市)和罗氏的厄洛替尼(2004年在美国上市)两个同类产品的挤压,依靠价格优势和政府支持,依然占有一定的市场份额。2012、2013年埃克替尼的销售额分别为3.1亿和4.8亿元。最初的研发投入已经获得优厚的回报。但是一方面埃克替尼的成功很难复制,自埃克替尼之后贝达虽然开发了6个1.1类新药,但这些产品最乐观的估计也要到2019年开始陆续上市。而在这之前,阿斯利康和罗氏的两个竞争产品在2016年专利到期,目前国内已经有5家和4家企业分别申请这两个药的仿制版,届时埃克替尼的销售显然将受到毁灭性的打击。所以,贝达在申报1.1类新药的同时,申报了仍集中在抗肿瘤、糖尿病、心血管等重大疾病领域的16个仿制药。

        从贝达的例子可以看到中国新药研发企业的困境。研发能力不足,想要从仿制药方面入手对收入进行弥补。和浙江贝达这样的明星药企相比,中国绝大多数制药公司的研发力量更是少的可怜,甚至少于5%的企业不能具备十几二十号人马的研究所。这些有限的研发能力无疑不能充当公司新药研发的有生力量。另外,不同于西方很多生物制药企业可以早早上市筹集新药研发的资金,这意味着公司在之前漫长的没有销售额的年份里,全靠自身的财力支撑企业的运营。遗憾的是,到目前为止中国制药还没有一家企业有独自支撑世界水平的创新药研发的规模。这个现象从最近预披露上市公司的名单即可略见一斑(见表2)。自4月19日IPO重启以来至6月30日,共有25家制药企业预披露上市,但没有一家企业以新药研发为公司的主要业务。

表2、近期预计IPO的25家制药企业表编号药厂主打业务2013年销售额(亿元)2013年利润(亿元)2013年利润率(%)备注1北京泰德制药仿制药、制剂、注射剂20.6 5.9429前列地尔注射液、氟比洛芬酯注射液、贝前列素钠片、氟比洛芬巴布膏2福建广生堂药业核苷类抗乙肝病毒药物1.780.5732阿甘定-阿德福韦酯、贺甘定-拉米夫定、恩甘定-恩替卡韦3浙江莎普爱思眼科特色药物与大输液基本药物6.281.0416.6苄达赖氨酸滴眼液、葡萄糖注射液、氯化钠注射液、乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液、甲磺酸帕珠沙星氯化钠注射液、头孢克肟分散片、肌苷口服溶液4浙江司太立制药原料药、中间体6.860.639.2碘海醇原料药5浙江九洲药业原料药、中间体13.11.6612.7卡马西平、奥卡西平、酮洛芬、格列齐特等原料药及中间体6广州复大医疗股份复大肿瘤医院、复大医院4.040.153.7中晚期特别是以肝癌、肺癌、胰腺癌等疑难肿瘤微创治疗(冷冻治疗)。子公司复大医药主要从事血液制品销售7黑龙江珍宝岛药业高端中药制剂14.14.2530多剂型、多品种的中药研发、生产和销售企业。有注射用血塞通,舒血宁注射液、血栓通胶囊等。8广东台城制药中药剂型、抗感染类药物3.430.8123.6止咳化痰类、补肾类中药和抗感染类药物9湖南方盛制药中药剂型、心脑血管中成药、骨伤科药、儿科药、抗感染药4.00.7518.7血塞通分散片、血塞通片、藤黄健骨片、赖氨酸维B12颗粒、头孢克肟片、金英胶囊等10葵花药业中成药、化学药品21.82.8212.9胃康灵胶囊、护肝片、小儿肺热咳喘口服液、小儿化痰止咳颗粒、康妇消炎栓、小儿氨酚黄那敏颗粒11昆明龙津药业天然植物药和化学药品冻干粉针剂1.780.7542“龙津”牌注射用灯盏花素12甘肃陇神戎发药业中药滴丸剂、片剂、硬胶囊剂、膜剂2.740.4014.6元胡止痛滴丸、酸枣仁油滴丸、鞣酸小檗碱膜和七味温阳胶囊13龙宝参茸传统名贵中药材和中药饮片3.780.7720红参、白参、高丽参、野山参、西洋参、冬虫夏草、鹿茸、哈蟆油、灵芝和石斛等名贵参茸产品14北京九强生物体外诊断试剂4.441.8141研发、生产和销售并少量代理销售生化分析仪器15广州维力医疗器械医用导管4.370.6414.6麻醉、泌尿、呼吸、血液透析等领域的各类医用导管16四川迈克生物科技体外诊断产品以及代理销售国外知名品牌7.791.9324.7提供1500余种诊断试剂以及30余种诊断仪器,覆盖医院检验机构90%的常规检测项目17珠海健帆生物血液净化产品3.031.2742一次性的血液灌流器、血浆胆红素吸附器、DNA免疫吸附柱及血液净化设备等18凯莱英医药集团(天津)cGMP标准医药外包5.430.8515.6临床阶段的cGMP原料药和中间体的生产19安徽山河药用辅料药用辅料研发、生产和销售2.130.3516.4填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料等常用口服固体制剂类药用辅料20上海海顺新型药用包装材料药用高阻隔包装材料研发、生产和销售2.770.44516冷冲压成型铝、SP复合膜、PTP铝箔和聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯复合硬片等新型药用包装材料21安徽黄山胶囊药用空心胶囊2.690.4817.8明胶空心胶囊与肠溶明胶空心胶囊22广西柳州医药医药配送服务45.51.493.3以医院销售模式为主,同时兼具商业调拨、快批和药店零售商业模式。主营业务区域性特征明显。23鹭燕(福建)药业医药流通55.21.092.0以药品、中药饮片、医疗器械、疫苗等分销及医药零售连锁为主营业务。主要以福建省为目标市场24老百姓大药房连锁自有营销网络33.21.935.8从事药品及其他健康相关商品的销售,日常经营品规已超过5.4万余种25武汉中博生物动物疫苗及相关兽用生物制品2.720.6122.4高致病性猪蓝耳病疫苗、猪瘟活疫苗及猪细小病毒病灭活疫苗


 


 
        (四)、中国新药研发还以me-too为主,但部分项目日趋前沿
按照Tufts新药开发中心的一个早期研究,一个主要机理通常能容纳五个以上的上市新