SFDA国际GMP检查员第一期海外培训班成功举办

发布日期:2010-10-28

         经SFDA选派,中国食品药品检定研究院生化药品及基因工程药物室副主任梁成罡和菌种室副主任何莉于2010年9月19日至10月9日赴波多黎各首府圣胡安参加了SFDA国际GMP检查员第一期海外培训班。
        该培训班由国家食品药品监督管理局安监司吴利雅助理巡视员带队,由来自国家局、局认证中心、中检所以及部分省、地市级药品监督管理局和药检所的21名学员组成。全体学员于2010年9月18日在上海集中进行了出国前培训,国家局安监司王者雄司长到会作了动员讲话,王司长在讲话中简要介绍了SFDA国际GMP检查员培训班的产生背景,转达了国家局领导对全体学员的问候。王司长强调,局领导对此次培训高度重视并给予了大力支持,我国新版GMP在年内即将以部长令形式发布,在这个时候安排第一批GMP海外培训有着重要的现实意义,一方面要将培训收获尽快贡献于新版GMP的最后修订工作,另一方面要尽快培养一批检查水平与国际接轨的检查员以配合我国新版GMP的实施。要求全体学员努力学习、不辱使命,在完成自己学习任务的同时,当好探路者,为后续培训的顺利实施提出建设性建议。国合司的刘艾处长给大家讲了出国纪律和安全注意事项。最后,培训班领队吴利雅代表全体学员表态,并将学员分成3个学习小组,每组7人。

        一、波多黎各培训

        波多黎各是美国在加勒比地区的自治领地,国土面积9104平方公里,人口370万,首府圣胡安面积122平方公里,人口44万。医药工业是波多黎各的支柱产业,共有辉瑞、礼来、强生等国际知名跨国医药企业的60余个生产厂。美国药物研究和制造商组织(PHRMA)由11家大型医药生产企业组成,是本次培训的接待方和授课组织单位。

        (一)开幕式

        2010年9月20日举行开幕式并开始培训。来自美国FDA的官员、PHRMA的部分领导层、培训承担企业的质量管理人员以及全体培训班学员参加了开幕式。PHRMA协会副主席Marie致辞,就有关反不信任、外事条例和保密协议进行了简要的说明。来自辉瑞公司的Mary Oates就GMP全球化问题作了报告,强调单凭检验不足以保证上市药品的质量,只有建立健全的质量体系才能保证药品质量符合要求。美国FDA的Brain通过电话连线报告了有关API的问题,探讨了对API合同商的控制究竟是政府责任还是药品生产企业责任的问题。来自波多黎各的FDA资深检查员Meléndez就如何在GMP检查中寻找和发现问题进行了报告。来自美国FDA政策法规综合办公室的John Clark介绍了美国FDA的基本情况、各部门的权限和工作范围,并简要介绍了人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)的一些主要工作和目的。来自辉瑞同时也属于PHRMA管理层的Al Kentrup给大家介绍了一个全新的医药企业民间组织——Rx-360,目前已有十几家著名公司加入该组织或作为观察员,其目的是减少各公司对供应商的重复现场审计,使审计结果达到互相认可的目的。吴利雅助理巡视员简单介绍了中国GMP的发展和目前检查的方法,并代表全体学员对PHRMA为此次培训的周密安排表示了感谢。

        (二)课堂培训

        本次培训内容分为课堂授课和现场培训两大部分,课堂授课先后安排了4天,全部在酒店会议室进行。

        1.施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)就该临床研究用药方面的研究和GMP管理进行了报告,主要内容包括:无菌工艺和控制策略、产品包装和标签设计原则,并介绍了临床研究用药和上市药品在GMP要求上的异同。

        2.葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)全面讲授了质量保证和质量系统,内容包括质量管理系统(QMS)、培训管理、文件管理、自检和质量审计、变更控制管理、产品投诉、偏差调查以及预防与纠正(CAPA),并通过分小组进行的实际问题模拟练习,为大家进行了偏差调查、原因分析和CAPA训练。

        3.默克(Merck)和葛兰素史克公司一起讲授了药品供应链中应注意的问题,内容包括:对物料供应商的监管要求、药品和物料供应链中的主要风险因素、海关保管和运输过程中的监管要求和风险因素、供应商审计等,默克公司还介绍了目前国际上的假药情况,以及该公司研发的打假系统和专用于打假的部分快检设备。

        4.诺华(Novartis)公司为大家进行了风险管理培训,系统地介绍了风险管理的定义、ICHQ9质量风险管理的主要内容、风险管理在药品生产领域应用的历史沿革、诺华公司的风险管理策略以及怎样利用各种风险管理工具进行风险评估,最后还通过分小组进行了案例分析,让大家利用鱼骨图方法寻找案例中的风险原因和影响参数。值得一提的是,诺华培训的当地时间正好是中国的国庆节,培训班从网上下载了我们的国歌,领队吴利雅带领全体学员在培训会场庄严起立,齐声高唱了中华人民共和国国歌。

        (三)生产厂现场培训

        PHRMA为本次培训共安排了7个药品生产工厂的现场培训,其实施方式是按照GMP的不同模块,在不同工厂专项培训。培训流程一般分为会议室讲授、进厂参观和讨论三个部分。

        1.默克公司的Barceloneta工厂进行了原料药(Active Pharmaceutical Ingredients, API)的培训:默克在波多黎各有5家工厂,Barceloneta工厂是一个原料药生产厂,包括人用和兽用API。来自默克总部的质量副总裁Peter为大家作了API专题报告,介绍了API的定义、如何判断起始原料的决定树、API生产工艺的基本特征以及典型的生产步骤,强调API生产的最重要问题是如何避免污染。参观内容包括库房、生产车间和QC实验室,重点了解了该工厂的专用取样设备、投料流程和实验室检验进度表。参观之后,默克工厂通过案例分析给大家介绍了在GMP检查中如何发现可能造成污染的原因。

        2.安进(Amgen)公司负责水系统的培训:首先为大家介绍了安进公司质量保证体系的基本情况,安进公司的1900名员工中有445人从事质量管理工作,质量保证部门有190名员工。在水系统的讲座中主要包括了原水储存和处理、纯化水和注射用水的生产工艺、水系统的运行和维护以及水系统的监测程序。参观内容包括原水处理系统、纯化水和注射用水生产车间。安进公司对水系统的高度重视给学员留下深刻印象,其原水供应采用两套系统,一套城市供水系统用于日常生产,厂区内建立井水系统作为应急供应,还建立了回收用水系统。

        3.礼来(Lilly)公司Guayama工厂负责原料药(API)培训:礼来在波多黎各有3家工厂,Guayama工厂主要生产小分子原料药。该公司在讲座中给大家介绍了包括6个部分的质量体系,介绍了原料药厂房设计原则、生产用有机溶剂回收系统、人员培训和验证程序。学员们分两次参观了仓库(原料和成品库)、生产车间、QC实验室、溶剂回收系统。礼来公司的厂房设计理念比较科学,根据需求分为一般区、封闭区和控制区,既节约成本又能保证关键生产环节的安全可靠,值得我们参考。此外,该公司高效的溶剂回收系统和严谨的清洁验证程序也给学员们留下了深刻印象。

        4.辉瑞(Pfizer)公司Vega Baja工厂负责实验室控制模块培训:该公司在课堂讲授部分首先给大家介绍了辉瑞公司质量体系运行的组织框架图,然后从数据完整性、文件管理规范、分析人员资格确认系统、分析方法的验证、仪器和设备的确证过程、样品处理规范、原料和组分检测程序、稳定性研究、以及超标(Out of Specification, OOS)和不符合趋势(Out of Trends, OOT)结果的调查程序等,从各个方面系统介绍了辉瑞公司的实验室控制策略。学员们参观了成品和原料QC实验室,注意到在实验室主管手里保存有每一个分析人员的档案(包括培训记录)复印件,可以随时调阅;每一个送检样品都有专用的检验流程单,有唯一性标识,每个检验项目有专用表格,在实验室墙板上用不同颜色的标签注明各检品当前所处的检验状态;基本检验流程为:分析人员完成试验→交给资深检验人员评估结果→QC主管审签→QA;仪器和设备根据复杂性不同建立不同的检查和维护程序,校验周期一般为12个月,复杂设备要进行耐用性评价,每6个月进行一次预防性维护,如果换件要马上维护并作标签,仪器设备的摆放遵循科学性原则,只要能做到互不干扰,不追求绝对的物理分离,出具关键性数据的设备如天平等,测定结果需双人复核,以热敏纸输出结果的仪器在打印数据后要马上盖章,并在指定区域填写信息和签名。参观之后,通过案例分析给大家介绍了该公司对于OOS结果的处理流程和调查方法。

        5.强生公司(Johnson & Johnson)负责固体口服制剂生产模块的培训:首先给大家介绍了不同国家或组织的药品监管机构对该工厂进行GMP检查的基本情况,然后通过讲授两种新制剂技术的药品生产工艺,介绍了固体口服制剂的生产工艺和质量控制策略。

        6.雅培公司(Abbott)Barceloneta工厂负责包装和标签质量管理的培训:介绍了包装和标签管理的有关法规要求、通过由于包装和标签问题导致的483警告信以及药品召回事件举例分析强调了包装和标签管理在GMP中的重要性,还介绍了该公司在包装和标签工艺中采用的大量先进仪器设备如电感封口机(Induction Sealing Machine)、电子视觉系统(Machine Vision System)等。现场参观了两条包装线,包装线采用自动化包装与人工检查相结合的方式,流水线上采用了多种在线工艺控制技术,如重量检查、标签内容和位置的电子确认等,还通过专用设备抽样检查药瓶内封是否完整、装片数量是否准确等。通过工厂中发生的问题实例分析,讨论了包装和标签车间清洁的重要性。

        7.辉瑞公司的Carolina工厂负责无菌制剂生产模块的培训:在该工厂的培训主要以参观形式进行,学员们分两组轮流参观了非青霉素和青霉素厂房,包括洗瓶、灭菌、配料、灌装、冻干、微生物实验室、水系统和中央控制室。该工厂自动化程度很高,所有的记录都纳入计算机系统进行电子管理,在无菌区的环境监测采用24小时不间断取样方式,设置大量先进的浮游菌和颗粒自动取样装置,沉降菌由人工放碟来收集。工厂还专门为学员进行了微生物限度的现场模拟无菌操作,让大家亲身实践了可见异物检查操作。

        (四)总结汇报

        培训的最后两天是学习总结和汇报阶段,均在酒店会议室进行。当地时间2010年10月6日,PHRMA为培训班开了总结汇报准备会,将报告应该包括的内容列出提纲供参考,并说明了最后总结会的会议日程,要求分组进行英文ppt报告,并为每个小组配备了来自各培训工厂的辅导员。10月7日进行了培训总结会,培训班和培训承办方的全体成员到会总结评估此次培训的效果和经验,3个小组各出一名学员代表进行英文总结汇报,我所的梁成罡和何莉分别作为第1和第2小组的代表作了大会报告。

        二.学习体会

        1.非常重视法规的符合性

        几乎所有的企业在培训过程中,都针对培训内容详细介绍了FDA的cGMP相关内容以及企业如何采取具体有效地措施,使之符合法规的要求。与之相比,国内的许多企业对GMP等相关法律法规学习和掌握不深入,仍停留在应付GMP检查的层面。

        2.对风险管理的重视和广泛应用

        ICHQ9质量风险管理(Quality Risk Management, QRM)理念的系统建立虽然时间不是很长,但国外跨国公司已将QRM应用到了GMP生命循环的全过程,从产品的早期研发阶段就开始进行风险评估,每一个临床试验阶段完成都会进行风险评估以决定是否进入下一个阶段。各公司还会利用各种风险评估工具建立自己的风险评估策略,应用到各个生产厂的质量管理中,某些集团公司的内部审计已经建立在QMR基础上,值得我国GMP检查参考。相比之下,国内多数企业还没有形成QRM的意识,药品GMP检查员在检查过程中也不是基于风险进行检查,除一些经验丰富的检查员外,多数还是按照检查表设计“照方抓药”。

        3.以科学为基础的GMP理念

        对多家企业现场参观后有一个深刻的印象,这些国际领先的药品生产企业对GMP的实施不是生搬硬套条款和要求,而是以科学为原则,在符合要求、保证产品质量的前提下合理分配利用资源,根据不同需要设计厂房、建立质量管理体系。而不是凭着资金雄厚,盲目追求新设备、高投入。在控制要求非常严格的产品如青霉素生产线上,企业会投入大量资金在自动化生产和质量控制设备以及洁净区建设上,最大限度减少由于人员带来的污染。但是在原料药以及一般口服固体制剂生产厂,从厂房设计到生产线,则处处体现按需建设,可以开放的地区连厂房都没有、需要封闭的区域全部在管道内,随处可见简单实用的设施,甚至看不到最基本的洁净区要求,节约了大量的建设资金,从硬件角度甚至根本达不到我国GMP对相应产品厂房设计的要求。即使在无菌制剂的生产线上,有时也不会将整个车间全部做成万级洁净区,而是大量使用隔离器(Isolator)。但是,该投入的地方绝不省钱,很多企业不惜重金购置先进的在线工艺控制设备,如在线称量、在线电子视觉系统、在线拉曼光谱监测仪、在线氧残留激光分析设备等,保证产品的全过程质量控制。

        4.对GMP软件的重视程度往往超过硬件

        4.1 几乎所有的受访企业均强调质量管理系统(Quality Management System, QMS)的重要性,从组织结构和人员配备上保证QMS的独立性并使之运转良好是药品质量安全的关键,国外企业的QMS应用范围涉及所有可能对产品产生影响的行为和功能,包括供应链的全过程和整个产品生命周期。

        4.2 注重员工的培训和培训效果的评估

        从参观中可体会到国外大型制药公司的人员培训是实实在在的,而不是为了应付检查。各家公司都有比较系统的培训程序和文件系统,人员培训往往分为理论知识和实际操作两部分,知识性培训效果通过专门的考核问卷来评估,实际操作要通过操作考核才能上岗。通过参观现场提问也能感觉到工厂内员工对各自岗位的职责和技术细节都非常熟悉。

        4.3 偏差管理及纠正和预防措施(Corrective Action and Preventive Action, CAPA)的高度重视:

        体会到在国外大型药品生产企业的质量管理理念里,偏差管理和CAPA已成为GMP的重中之重,各家公司都有非常完善的偏差管理和CAPA流程,并且在组织机构上配有专门的人员和小组负责。各公司在对学员进行培训时提供的案例分析,多数都是围绕偏差分析和CAPA的内容,公司内部发生偏差和其他可能影响质量的问题时,都会启动调查程序,纠正、寻找根本原因,研究实施预防措施,并形成完整的报告。科学的偏差处理和CAPA是企业能够持续符合cGMP要求的重要驱动力。

        4.4 全过程控制的理念得到良好贯彻

        参观的多家企业都非常重视过程管理,其重要的表现在于不忽视细节和注重有效性。例如,如某企业自动化片剂生产线上会在装瓶机上安排两名操作工负责防止漏片并检剔破损片;某企业的片剂包装车间在cGMP对空气洁净度没有要求的情况下,仍在现场设置空气净化装置。相比之下,目前国内多数企业的全过程控制还停留在谈论概念和遵从条款要求层面上,没有真正在有效实施上做足功课。

        5.实验室管理

        注重对检品检验流程的控制,几乎所有的受访企业在QC实验室都有专门的颜色标识显示进度;设置的表格项目针对性强、信息全面,通常为多项填写,不易遗漏信息,便于记录;重视仪器的维护、保养和校准;对发生偏差的预防性措施较好,如在检品报告签发前保留所有的实验溶液,以备偏差出现时进行调查。国外GMP检查时高度重视实验室数据完整性。

        6.自动化程度高

        这一点上充分反映了跨国制药企业的雄厚实力和管理理念,从仓储管理到药品生产、包装和工艺控制,都能见到高度自动化的生产设备和发达的计算机控制系统。

        7.药品生产企业之间自发形成的民间组织能够发挥积极作用

        类似于此次培训的接待方PHRMA,国外目前正在形成不少以自发性、自愿性为原则的,地区企业间或跨国企业间的民间组织,这些组织对于企业发展和药品质量和安全的保障起到重要作用。例如,企业的组织可以建立起更全面的质量系统保证产品更安全;可以增强每一个成员企业的个体抗风险能力;可以在组织内进行更有效的联合审计,增加各成员公司符合cGMP的机会并降低审计和质量保证的成本;能够联合建立起更可控的供应链。

 2010年10月28日  来源:中国食品药品检定研究院