FDA CPGM 7356.002M 修订概要

发布日期:2021-09-03

前言

8月27日,FDA发布了修订版符合性程序指导手册(Compliance Program Guidance Manual)7356.002M,该手册将于2021年10月1日实施。

该手册将范围限定在蛋白原液生产商的监督检查(Surveillance Inspections of Protein Drug Substance Manufacturers),修订后的该手册由原来的31页扩充到了106页。对原液的生产要求符合生物药的有关CFRs(例如21 CFRs 600,601 & 610)以及ICH Q7的第十八章(Specific Guidance for APIs Manufactured by Cell Culture/Fermentation)。由CBER监管的生物药依然执行CPGM 7345.848。

该手册更新了很多重要的细节,分别为检查小组和主管/合规官员执行和审评蛋白质原液制药商的 CGMP 监督检查提供信息和指导。文件的最后还附有针对蛋白原液、高活性或有毒产品、产孢子微生物的监督检查考量因素。


范 围

修订前的7356.002M(Inspections of Licensed Biological Therapeutic DrugProducts)适用于从CBER转为CDER监管的生物药品。(This program covers both specified andnon-specified therapeutic biological drug products now regulated by CDER, butformerly regulated by CBER under this same program. )

修订后的7356.002M列举了所涵盖产品的一些例子,包括但不限于:酶,单克隆抗体,抗体药物偶联物,融合蛋白,生长因子,细胞因子,肉毒素杆菌毒素等。还特别说明了不适用的情况:

  • Biological product fill/finish operations:按照7356.002A - Sterile DrugProcess Inspections执行。

  • Biological products with protein DS that are manufacturedby chemical synthesis:按照7356.002F - Active Pharmaceutical Ingredient (API) Process Inspection执行。

  • Antibiotics and other small-molecule APIsproduced by microbial fermentation:按照 7356.002F执行.



 主 要 内 容

该手册中,将蛋白原液(DS)的生产按照工业界的习惯分为了以下三个阶段:

  • 细胞建库(Cell Banking)

  • 上游生产(Upstream Manufacturing),包括细胞生长和粗品蛋白收获

  • 下游生产(Downstream Manufacturing),包括纯化和配制。

 7356.002M依然采取主文件7356.002中的系统检查法,即业界熟知的六大系统。手册中描述了监督性检查须涵盖六大系统,不采取简略检查的方式。手册中描述了每个系统需要注意的地方。简要摘录如下:

质量系统

  • 当检查过程中发现有严重的质量问题或偏离CGMP的现象时,需要评估受检企业的高层管理人员是否尽责。

  • 质量部门应当参与所有质量相关的事务和决定。

  • 质量部门审核和批准所有与生产、QC、QA相关的程序,并确保这些程序满足预期用途。还要确保记录保存系统符合要求。

  • 当申请人采用委托生产形式时,申请人的质量部门应负责产品的接受或拒绝以及最终的放行。申请人和受托方应签订委托协议,规定具体的CGMP责任以及相关的质量措施。

  • 企业应当建立持续监测产品质量和工艺性能的程序。

  • 企业应当至少每年进行一次质量回顾,分析总结持续监测程序得到的结果。

  • 按照ICH  Q12管理变更时,应维护批准后变更管理方案(PACMPs)、产品生命周期文件(PLCM)、既定条件(established  conditions)。

  • 一般情况下,只进行DS生产而无灌装以及最终生产操作的企业不需要向FDA递交BPDRs,但发生偏差或意外或不可预见的事件时也可递交报告。DS生产商至少应当建立程序,说明当发生事件时如何报告给负责递交BPDRs的责任方(一般是BLA的持有人)。

设施设备系统

  • 检查组必须确认生产商仔细考虑了微生物污染和产品交叉污染的途径/机制,并有效地进行了控制。

  • 尽管水系统应当具有适当的警戒限度,但通常希望WFI样品中无任何检出。

  • 在生产工艺的在最终阶段,不应当使用低于WFI的其他用水。

  • 检查组应当确认体系中所建立中控标准中的生物负荷或细菌内毒素水平,当出现偏离时是否进行了调查和纠正。

  • 预过滤应建立标准,不应使用除菌过滤来去除工艺流中的高生物负荷,因过滤无法除去细菌内毒素。

  • 涉及哺乳动物细胞系的制造过程通常包括病毒清除/灭活步骤,HVAC系统应能保持病毒清除/灭活前和后步骤的分离。


物料系统

  • 检查组应关注物料来源的变更、持续保证物料适用性的方法、物料控制,尤其是动物源物料、MCBs、WCBs的储存和处理等。

  • 使用牛源性材料时,企业应确保无TSE污染。

  • 当发现存在影响商业化产品的细胞库变更但没有申报的情况时,检查组应立即报告给CDER。


生产系统、包装和贴签系统

  • 前验证在PLIs或PAIs中进行检查,包括单元操作,过程保持时间,缓冲液和培养基保存时间,病毒清除,杂质去除,柱树脂寿命以及运输等。

  • 同步验证研究包括UF/DF膜寿命,柱树脂寿命(生产规模),返工等。

  • UF/DF膜可以重复利用,但应做到产品专用并在商业化生产时进行同步验证研究。

  • 色谱树脂通常可以重复利用,但应当为产品专用。色谱柱外壳不必专用,但应当进行充分的清洁验证并建立转换程序。

  • 树脂寿命在早期可以使用小规模进行验证,但商业化时应进行同步验证。清洁有效性、消毒和储存均应进行验证。

实验室控制系统


  • 无效检验不应作为OOS记录的一部分,例如系统适用性多次失败,方法耐用性出现了显著问题等。

  • 哺乳动物细胞培养物一般需要进行支原体检验。细胞库和未处理的原液也应考虑在必要时进行支原体检测。

  • FDA希望蛋白原液生产在必要时进行病毒安全性检测。

该手册首次在“REGULATORY/ADMINISTRATIVE STRATEGY”项下使用了“deficiency”的用词,根据CGMP缺陷的严重性分为关键缺陷(critical deficiencies)和值得注意的缺陷(noteworthy deficiencies),并对这两种缺陷进行了举例。关键缺陷是严重程度大大超过法定最低限度的缺陷。值得注意的缺陷则是达到监管重要性阈值的缺陷,虽然不如关键缺陷那么严重,但如果不及时和充分纠正,这些缺陷可能导致执法行动。[注意:目前还没有看到FDA的正式文件规定以后采取这种方式,此处应仅为检查员提供参考之用。]

关键缺陷示例

  • 放行不符合最终质量标准或质量明显不可接受的 DS。

  • 当有证据表明已放行的 DS 的安全性、纯度或效价已受到不良影响时,未进行调查(包括 OOS 检测结果调查)。

  • 多次发生 OOS 调查不充分,随后物料被接受。

  • 未能充分调查可能与 DS 有关的严重和非预期的不良事件。

  • 当 DS 在建议的贮存条件下稳定性试验不合格时,未采取适当措施。

  • 未能对设施或设备进行适当维护,使其处于明显的污物或不卫生状态。

  • 未能对设备(例如,发酵罐/生物反应器、离心机、层析柱和 UF/DF设备)的关键部件进行适当维护,以致于因失修而导致批次不合格或产品召回。

  • 严重未能防止产品交叉污染,尤其是来自高活性或有毒化合物的交叉污染(例如,在换线期间未适当清洁共线产品接触设备)。

  • 未能评估关键原料(例如,动物来源的原料)的变更并向 FDA 适当地报告变更。

  • 不合理地使用不符合质量标准的关键原料。

  • 未能按要求确保物料不含外来因子。

  • 未能将细胞库贮存在保持生物体初始特征并防止混淆、污染和变质的条件下。

  • 放行使用既不是申请中批准的,也不是按照 FDA 批准的方案创建和确认的 WCB 生产的 DS。

  • 放行与未向 FDA 报告的 MCB 相关的 DS。

  • 使用未在 BLA 中批准或未经 FDA 批准的方案确认的蛋白质标准品放行 DS。

  • 放行以明显不符合 BLA 的方式生产的 DS。

  • 在病毒灭活或清除操作不符合申请承诺且没有数据支持 DS 适用性的情况下放行生产的 DS。

  • 有重大的未决中间过程检测结果超过微生物行动限。

  • 未按照 BLA 进行要求的外来因子检测,包括支原体和病毒安全性检测。

  • 根据未在申请中批准或未按照 FDA 批准的方案进行的重要返工或重加工操作后,放行 DS。

  • 质量部门未能对 DS 批放行进行监督。

  • 严重的数据可靠性问题(例如,对记录的明显变更使不可接受的放行物料看起来可接受)。

值得注意的缺陷示例

质量系统

  • 未使用适当的 CAPA 执行充分调查。

  • 当有证据表明已放行的 DS 的安全性、纯度或效价已受到不良影响时,未能进行适当彻底的调查。

  • 未适当审核批生产记录(例如,放行仍在调查中的批次)。

  • 未对工艺性能和产品质量进行管理评审。

  • 未对起始物料、设施、支持系统、设备、生产工艺、实验室方法和容器密闭系统的变更进行审核和批准。

  • 未审核和批准 SOP、实验室方法和主批记录。

  • 未将要求提交需事先批准的补充申请的变更通知 FDA。

  • 未将要求提交 CBE-30 的变更通知 FDA 。

  • 对于很可能会影响已上市产品的安全性、纯度或效价的偏差,未适当提交 BPDR 

设施设备系统

  • 未能提供设施和设备以确保一致的工艺性能。

  • 未能提供足够的设施和设备以确保防止污染/交叉污染。

  • 多次未能适当维护和校准用于测量关键工艺参数的仪器。

  • 未能正确维护关键公用设施或关键设备部件,例如注射用水系统、发酵罐/生物反应器、离心机、层析柱和UF/DF设备,特别是当目检不可接受时 , 可能与重复发生的生物负荷或内毒素作用限度偏移有关,或者缺乏维护导致与批准的工艺参数反复发生偏差。

  • 在存在风险的情况下,未能核实用于生产高活性或有毒化合物的共线设备的清洁效果。

物料系统

  • 未充分确认关键原料供应商或监控关键原料质量。

  • 未充分评估关键原料变更。

  • 原料鉴别、库存或贮存未有效实施(包括隔离状态失效)。

生产系统

  • 未建立或遵守适当的生产和工艺控制书面规程。

  • 未提供生产记录可追溯性(例如,多个生产记录未能追溯到个人)。

  • 未能保护生产记录不被未经授权的人员修改。

  • 未能提供生产记录审计追踪(电子的或其他方式)。

  • 未能对生产工艺进行适当的验证,包括未能在适当的情况下进行再确认活动。

实验室控制系统

  • 未确保实验室原始数据结果与正式记录的结果相匹配(例如 , COA上记录的结果)。

  • 未维护完整和原始(或完整真实的副本)数据的模式,包括相关元数据。

  • 未提供实验室记录可追溯性。

  • 未能保护数据、文件和系统不被未经授权的人员修改。

  • 未能提供实验室数据变更/处理审计追踪。

  • 中控或最终药品检验的取样不当。

  • 未能建立充分的OOS程序。

  • 未遵守既定OOS规程的。

  • 未提供重复检验理由。

  • 未按照 BLA 中的指示进行检测。

  • 未按照既定规程执行检测。

  • 未能正确验证/确认关键检验方法(旨在评估关键质量、安全性或有效性的方法)。

  • 合同检测实验室未得到充分的资质确认。

包装和贴签系统

  • 未使用已批准的容器包装散装 DS。

  • 散装 DS 包装容器未正确贴签。

  • 未充分调查散装 DS 泄漏事件。

  • 未按照既定运输程序和申请承诺运输散装 DS。

该手册首次在六大系统的要点描述中引用了非FDA的指南,包括ASTM/ISPE/PDA等[注意:尚不能理解为FDA计划全面采取这些指南用于出具缺陷报告]。

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备注:

修订前原文链接:7356.002M Inspections of Licensed BiologicalTherapeutic Drug Products,https://www.fda.gov/media/75208/download

修订后原文链接:7356.002M Surveillance Inspections of ProteinDrug Substance Manufacturers,https://www.fda.gov/media/151769/download