独家解读《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定(征求意见稿)》下篇

发布日期:2020-05-18

作者:李银博、张婉婉


前言


《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定(征求意见稿)》(简称“征求意见”)是CDE五一劳动节作业之一,全文近40页、1万8千余字,内容几乎涵盖了我国近几年原辅包关联审评审批改革的全部成果,非常具有价值。


该征求意见发布已三周,但可能是由于内容实在太多了,除了第六条的登记号管理原则、第十八和二十六条的原料药再注册,以及部分辅料和药包材可免于登记外,似乎大家对其余内容并不十分了解。距离征求意见的反馈截止日期仅有两周,但业内的反馈似乎并不是非常热烈。


北京康利华咨询服务有限公司利用两天时间逐条对这一版征求意见进行了相关解读,希望可以抛砖引玉,激发大家关注并参与到我国的原辅包政策制定中来,助力药监机构制定适合我国国情需要的,科学、合理、可执行的原辅包登记管理制度,用以更好的为社会服务。






第四章 药用辅料、药包材登记及关联审评


第二十九条(登记范围)各类药品上市注册申请所用的药用辅料和药包材(包括包装系统及不直接接触药液的功能性配件)以及补充申请涉及变更的药用辅料和药包材应在登记平台登记,也可与药品制剂注册申请一并提交符合要求的相关资料。化学原料药所用直接接触的包装材料和容器应进行登记,或在化学原料药登记资料中提交符合要求的相关资料。


Canny:原文较拗口,笔者对其进行了拆分梳理,结合前文第十四条(化学原料药登记范围),一并列表表示如下:

值得注意的是,第二十九条中提到的药用辅料和药包材的登记范围并没有区分国产(境内生产)与进口(境外生产),结合“起草说明”中提到的“各类药品制剂与原料药使用的直接接触药品的包装材料和容器均适合本规定。”——因此可以断定,进口原料药内包材也需要单独登记或与原料药登记资料一并递交。


全新药用辅料和药包材登记要求与原料药相同。已登记的化学原料药可作为药用辅料使用。


Canny:这里的“登记要求与原料药相同”不是说全新的辅料和包材的申报资料要求同原料药;而是说全新的辅料和包材的登记规则与笔者在上表中总结的“化学原料药”一栏相同,即:非全新的辅料和包材,企业可以选择登记,也可以与关联制剂/原料资料一并提交;但是对于境内销售的全新辅料和包材,则必须登记,并与药品制剂关联后进行技术审评。

“已登记的化学原料药可作为药用辅料使用”体现灵活处理的原则,解除企业顾虑。


第三十条(简化登记资料的辅包)已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料和药包材,用法用量及功能属于常规使用范围情况下,可简化资料要求,由药品制剂注册申请人在制剂申报资料中列明产品信息并提交符合要求的相关资料(详见附件1-4)。药品审评中心在药品制剂注册申请的审评过程中认为有必要的,可要求药品制剂注册申请人补充提供相应技术资料。该类品种名单由药品审评中心适时更新公布。


Canny:56号文中对于免登记(与制剂资料一并提交)是这样规定的:“已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料可不进行登记,由药品制剂注册申请人在制剂申报资料中列明产品清单和基本信息”,——这一政策在本次的征求意见中再次做出了调整:

1)范围扩大:免登记品种扩大到了部分非高风险包材;

2)要求提高:从提供基本信息升级为简化资料要求。

3)政策没变:相关执行尺度与技术审评要求的最终解释权归CDE所有。

笔者对两版免登记(不强制登记)要求列表对比如下:


药包材企业生产过程中使用的原材料、半成品不纳入登记和关联审评范围(详见附件1-5)。


Canny:我国的原辅包登记管理制度不是照搬DMF,登记范围仅限于化学原料药、药用辅料、药品包材和容器。因此在这里强调了药包材原材料、半成品不纳入登记和关联审评范围。同理,美国DMF与日本MF制度中适用的原料药的起始物料、中间体,制剂物料或中间体,细胞或组织加工而成的药品中使用的细胞、培养基和培养基添加剂等,也是不符合我国当前的原辅包登记管理制度的。预引进相关产品的进口代理商或国内制剂商应注意这一点。


第三十一条(登记及完整性审查)药用辅料、包材登记人可登陆药品审评中心原辅包登记平台,填写并提交药用辅料和药包材登记表,获得登记号及版本号,同时将登记资料电子版(光盘)邮寄至药品审评中心。药品审评中心受理部门在收到登记人提交的登记资料后5个工作日内,对登记资料进行完整性审查。资料不齐全的,一次性告知所需补正的登记资料;资料符合要求的,在原辅包信息公开栏目中向社会公示。


Canny:这里看似辅料和药包材的登记要求与前文的原料药一致,但细心的笔者还是发现存在以下区别:

1)前文第十五条中,原料药没有提到版本号;

2)辅料和包材没有提到与光盘一起寄送纸版登记表;

3)原料药受理是形式审查,辅料和包材是完整性审查;

4)辅料和包材没有提到通过完整性审查后,登记人可在登记平台自行打印受理相关文书。

结合本次征求意见稿的起草说明,可以理解:虽然原辅包都是登记管理,但是因为原料药的登记与审批仍为行政许可事项,因此原料药与辅料和药包材的管理差异会越来越明显。


第三十二条(关联审评)药品审评中心在审评药品制剂申请时,对药品制剂所用的药用辅料和药包材进行关联审评,如需补充资料的,按照补充资料程序要求药品制剂申请人或药用辅料、药包材登记人补充资料,补充资料时间不计入审评时限。必要时可基于风险提出对药用辅料和药包材开展延伸检查和检验。 

第三十三条(关联审评时限)药用辅料和药包材关联审评审批时限与其关联药品制剂的审评时限一致。对于药品制剂变更药用辅料和药包材来源的补充申请,药用辅料和药包材未通过技术审评的,审评时限为130个工作日。


Canny:重申《药品注册管理办法》第四十三条、第一百零三条相关规定。另外对于药品制剂变更“I”状态(泛指未通过技术审评的)的辅料和包材,CDE的审评时限为130个工作日(原料药为200个工作日)。这相对《药品注册管理办法》第九十六条药品审批类变更的补充申请审评时限60个工作日,要长出许多,——其原因同样在“起草说明”中进行了解释说明。

此外,笔者推测已上市药品制剂变更“A” 状态的辅料和包材为中等-微小变更,无需CDE审评,故征求意见只规定了制剂变更“I”状态辅料和包材的审评时限。


第三十四条(关联审评结果)药用辅料、药包材关联审评通过的,更新登记平台状态标识;关联审评未通过的或尚未进行关联审评的不更新标识。药用辅料、药包材关联审评未通过,相关药品制剂申请不予批准。


Canny:与《药品注册管理办法》相关规定和监管思路保持一致。


第三十五条(药用辅料和药包材变更)药用辅料、药包材发生变更时,登记人应主动开展研究,在登记平台更新相关信息,并在年度报告中汇总。同时药用辅料、药包材登记人应及时将变更及研究信息通知相关药品上市许可持有人,药品上市许可持有人接到上述通知后应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究,并依据现行药品注册管理规定向相应部门提出补充申请、备案或报告。


Canny:按字面意思理解,辅料和药包材的变更既不用注册申报,也无需事先征得制剂持有人的同意,非常灵活随意,而由此带来的全部风险与后果都要由制剂持有人来埋单——当然随着我国原辅包登记管理制度的持续改革、商业信用系统的不断完善,通过市场经济下的良性竞争,会逐渐大浪淘沙、去伪存真,但这一过程无疑十分缓慢,笔者十分担心制剂持有人在现阶段被强制赋予了太多的责任,恐是生命无法承受之重。


第三十六条(指定的中国境内企业法人变更)境外药用辅料和药包材企业更换登记指定的中国境内企业法人的,由变更后的登记指定的中国境内企业法人提交相关文件资料后予以变更。包括:变更原因说明、境外药用辅料和药包材企业委托书、公证文书及其中文译本、新指定的中国境内企业法人营业执照复印件、境外药用辅料和药包材企业解除原指定的中国境内企业法人委托关系的文书、公证文书及其中文译本。


Canny:乍看起来还以为是允许进口辅料和药包材技术转移/地产化/委托生产了呢!但细看还是讲的变更注册代理的程序及资料要求。如此拗口的原因是:本征求意见的第四条“原则上原辅包登记人应为原辅包生产企业,境外原辅包企业应当指定中国境内的企业法人办理相关登记事项”规定所致。


第五章  监督管理


第三十七条 国家局汇集原辅包产品的登记信息、化学原料药审评审批通过后核准的生产工艺和质量标准信息、原辅包产品的年度报告、各级监管机构对原辅包企业的日常监管信息等,作为日常监管的依据并供各级监管部门使用。

第三十八条 各级药品监督管理部门负责对辖区内的原辅包企业进行日常监督检查,以及根据上市制剂监管需要对原辅包企业进行延伸检查,并定期将监督检查情况上报国家局。


Canny:建立原辅包信息档案(国家局内部数据库),规范原辅包基线资料与变更管理,彻底结束因历史原因造成的混乱局面,让各级药品监督管理部门有据可查、有法可依。


第三十九条 对不接受各级药品监督管理部门检查且拒不改正检查所发现问题的原辅包企业,国家局予以公告并取消其名下相关产品的登记,相关产品不得在上市制剂中使用。


Canny:对严重违规的原辅包企业“一锅端”,直接判定出局,起到震慑作用。


第四十条 药品上市许可持有人和原辅包企业在生产销售过程中发现可能影响制剂质量的原辅包产品问题时,应及时告知对方,并对问题进行分析评估和处理,必要时召回相应产品,并报告省级药品监督管理部门。药品上市许可持有人和原辅包企业发现任何一方存在弄虚作假行为的,均有责任与义务报告国家局或各级药品监督管理部门。


Canny:相互监督,即便合作谈崩了,做不成朋友了,还可以… …相互举报!


第四十一条 制剂出现重大质量问题的,药品监督管理部门应当明晰责任主体,属于药品上市许可持有人责任的,依法追究其责任;原辅包企业存在违法行为的,依法处理。

第四十二条 因违法违规使用原辅包产品引发的制剂质量问题,药品上市许可持有人承担全部责任。

第四十三条 原辅包登记资料存在真实性问题的,国家局取消该原辅包产品的登记号,禁止在上市制剂中使用,并依法追究原辅包企业的责任。


Canny:药品上市许可持有人落实药品全生命周期的主体责任的要求毋庸置疑。征求意见这里绝不是为制剂持有人减压,分担拆解责任,而是对原辅包企业进行“连坐”,大家一损俱损,一荣俱荣。


第六章  附  则


第四十四条 本管理规定适用范围包括化学原料药、各类制剂使用的药用辅料、药包材(包括包装系统),以及国家局规定的其他药品包装材料和容器(包括包装系统)。


Canny:“各类制剂”意味着也包括生物制品,但是诸如生物制品生产中用到的商业细胞、培养基和培养基添加剂等,目前尚无法登记,只能随申报资料一并提交。由于这些商业产品敏感的商业秘密特性,限制了其正常的流通和使用。


第四十五条 原辅包登记号格式为Y/F/B+四位年号+七位流水号,其中Y代表化学原料药,F代表药用辅料,B代表药包材,登记号原则上不因产品或企业的变更而变化。


Canny:《药品注册管理办法》第一百二十三条中规定药品批准文号后四位的顺序号,原辅包则是七位流水号,一方面显示了国家局对原辅包登记数量的期待,另一方面也是因为当前申请人可以通过申请人之窗自由填写原辅包的预登记号,造成了大量无用流水号的原因。


第四十六条 本管理规定自正式发布之日起施行。


附件:

1-1、原料药、药用辅料和药包材企业授权使用书

1-2、药用原辅料、药包材年度报告基本要求

1-3、原料药登记表格及填表说明

1-4、可简化资料要求的药用辅料、药包材目录

1-5、不纳入登记和关联审评范围的药包材目录


Canny:附件内容就不做解读了,大家自行学习即可。其中,除附件1-3-2《原料药变更登记表》、附件1-3-3《原料药再注册登记表》外,其余附件的核心内容大多已在征求意见正文解读中提及,或与之前的法规指南区别不大,因此笔者不再赘述。


最后补充一句,本通告附件2的起草说明中提到“对于未曾通过技术审评的药用辅料的审评时间过短,本规定中明确此类情况审评时限为200日”——实际上这在征求意见稿第三十三条中规定的是130日。由此可见药审中心老师的工作强度是非常大的,直到通告对外发布前还在不断的讨论和完善,在这里再次为老师们的辛苦点赞,通过建立健全法规指南,实现党中央、国务院深化药品审评审批制度改革的目标,保障公众基本用药权益,维护人民百姓健康。