新《药品注册管理办法》制剂注册相关内容

发布日期:2020-04-14

作者:周玲、刘芳、孔祥敏


前言


《药品注册管理办法》(局令第28号)自2007年10月1日施行至今,已经快13年了,这十多年来,该办法在保证药品的安全、有效和质量可控以及规范药品注册行为等方面发挥了非常重要作用,但是随着国际药品管理法律法规的不断完善以及国内药品行业改革发展的需要,特别是伴随着2015年业界瞩目的行业重头文件《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》 (国发〔2015〕44号)的颁布,我国的药品监管体系改革正式拉开序幕!此后,新的政策法规层出不穷!在这样的大背景下,2007颁布的28号令已经远远不能满足新形势下药品注册申报和审评的要求。基于2019年12月1日正式颁布实施的《中华人民共和国药品管理法》,新版《药品注册管理办法》时隔4个月也终于正式落地! 


笔者作为一名在药品注册行业从业达10年之久的RA,在此谈一谈新版《药品注册管理办法》(以下简称“《办法》”)的颁布实施对于制剂产品NMPA申报产生的一些比较明显的影响,供同行交流讨论,不足之处恳请各位予以指正。




一、 新《办法》中药品上市许可持有人制度解读


【解读】现行《药品管理法》中首次引入了“药品上市许可持有人”章节,并对药品上市许可持有人的定义、职责、权利和义务等进行了详细规定。新《办法》第三条写到“申请人取得药品注册证书后,为药品上市许可持有人”,后续章节亦明确列出了上市许可持有人在药品注册管理中应尽的责任和义务。


随着新《办法》的后续施行,中华人民共和国境外的申请人(制剂产品申请人)也可以作为上市许可持有人了。那么境外企业作为药品上市许可持有人应当同时具备什么样的条件呢?在《药品管理法》第三章第三十八条规定表述的很清楚:药品上市许可持有人为境外企业的,应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务,与药品上市许可持有人承担连带责任。此条款具有划时代意义!依照此条款新《办法》施行后的所有境外的持有人都应该指定境内企业法人来履行持有人义务, 那么具体如何去执行?被指定的境内企业法人应具备什么样的资质?此外,在进口药品注册申报阶段,是否就需要体现境外申请人指定的境内企业法人的相关信息?让我们拭目以待后续官方的配套文件出台吧!


二、药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理,新的分类管理对注册工作的影响是什么?


【解读】新《办法》中统一了中药、化学药和生物制品分类标准, 即每一类均按照创新程度分为创新药、改良型新药和仿制药。不同类别仿制产品的名称各不相同,如中药称为古代经典名方中药复方制剂、化学药直接称为仿制药、生物制品称为已上市生物制品(含生物类似药)。


在明确注册分类的同时,新《办法》中写到“中药、化学药和生物制品等药品的细化分类和相应的申报资料要求,由国家药品监督管理局根据注册药品的产品特性、创新程度和审评管理需要组织制定,并向社会公布。”——对于化学药品的申报,意味着NMPA会更新2016年第51号的化学药品注册分类改革工作方案, 那么后面具体对应每个分类的注册资料编写要求到底会怎样呢?我们拭目以待, 相信变革总是趋向于更加科学和合理!


三、新《办法》中规定的临床试验默许时限即“对药物临床试验申请应当自受理之日起六十日内决定是否同意开展”,此时限要求和2018年第50号中的时限规定是否有差异?这种差异在实际的注册申报执行环节究竟会产生多大的影响呢?


【解读】此处与2018年7月7日NMPA颁布的《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》(2018年第50号)内容基本一致。但是详细对比内容还是存在一些比较明显的变化:例如2018年第50号中提及到临床申请的时限是“自申请受理并缴费之日起60日内,而新《办法》”中时限为“对药物临床试验申请应当自受理之日起六十日内决定是否同意开展”。二者对比,虽然只有“缴费”这个流程的差异,实际上很多的项目,特别是对于80%的进口制剂注册项目来说,偏偏就是因为这个看似超级简单的缴费问题(注:常因为汇率问题等,缴费多了少了,都会造成缴费处无法正常查收,所缴费用会被原路退回,待申请人确认退款收到后,会第二次再去缴费)和NMPA缴费处几番沟通下来,再加上外方的节假期和我国的节假日等影响,差不多两个月时间就会这么浪费掉了。所以新《办法》如果真的执行起来,是从受理开始计时的,那么对于申请人特别是境外申请人来说,真的是一大利好!


四、研发期间安全性更新报告的提出,对于临床试验研究阶段的意义是什么?


【解读】此条款与2019年第26号文《关于调整医疗器械临床试验审批程序的公告》提出的60日默许制遥相呼应!此条款关于研发期间安全性更新报告的明确提出,为申请人在临床试验期间的规范操作提供法规的明确依据!


五、生物等效性试验备案制的实施和《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》的颁布对于药品注册工作的具体影响有哪些?


【解读】 此条款和2015年第257号文《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》完美衔接。为化学仿制药新申报提供了一个非常好的政策入口。仿制固体口服制剂的申报不用必须经历“申报临床试验阶段“这个比较漫长的流程获得BE试验批件后才可以开展BE研究。按照目前的法规申请人BE备案之后,就可以开展BE试验,这样既极大的节约了审评力量又缩短了仿制药申报的周期。


此外,这两个政策的实施,对于进口固体口服制剂申请来说更是一大利好!通过2018年7月6日NMPA颁布 的《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》,进口固体口服制剂申请人可以利用国外已经完成并且经过审批的BE试验数据等直接申报上市,相对于国产仿制药新申报在抢先获得审批方面更具优势!当然,在此不得不提醒的是:境外完成的临床试验数据质量必须能够满足我们国家的法规的相关要求。例如,境外申请人在欧盟审批上市时仅开展了空腹BE试验研究,但是该产品按照国内法规要求来说,空腹和餐后BE试验都是需要的,那么这种情况下对不起,境外申请人还是得依照我国的法规要求,在保证空腹BE数据可用的情况下去补充餐后BE试验,才有可能最终获得批准!


六、原辅包关联审评审批制度实施对于制剂注册申请的影响具体是什么?制剂申请人需要考虑的内容主要有哪些?


【解读】制剂审评和原辅包关联审评审批制度的实施,强化了制剂申请人的主体责任,提醒制剂申请人在选择原辅包供应商时一定要多方考虑。制剂申请人既要考虑到其原辅包的质量是否可以满足制剂产品工艺需要、也要考虑原辅包企业是否愿意配合制剂申请进行CDE平台的登记以及可能的延伸检查等。因为这些关系到制剂产品最终是否能够顺利获批。


七、新《办法》第四十二条,制剂申请人“选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的,相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报”。此条款的明确规定对于制剂产品申报的受理环节会产生哪些主要影响呢?


【解读】此条款最大的亮点在于对于受理环节的影响,申请人特别是境外的申请人,其不用再和原辅包供应商反复沟通,规劝去进行CDE平台备案!因为按照前段时间(大约半年前,56号文发布后的一段时间内)执行的受理政策:如果符合备案条件的原辅包没有进行平台备案, 那么制剂申请人在提交注册申请时除需要在制剂文件中递交原辅包全套资料外还需要在证明性文件部分提供专供声明。没有专供声明不予受理!要知道,确实存在有一些API厂家就是不愿意去平台进行备案,那么要求其提供专供声明就相当于逼迫其出具假的声明,因为实际上这些供应商同时给多个制剂商供货,并非专供!幸好!近几个月以来,受理政策有所灵活调整,再加上目前新《办法》相应条款的颁布,申请人和其原辅包供应商终于不用再面临这种尴尬的境地了!


八、目前,国外作为OTC产品上市的药品进入中国市场的具体困难是什么?新《办法》中提到的“制定非处方药上市注册相关技术指导原则和程序”是否会给此类产品注册提供一个合适的政策入口?


【解读】在目前化学药品分类的大背景下,在国外作为OTC上市的此类产品,在中国向NMPA提出注册申请,能最终获得顺利批准的可能性不大。究其原因主要是:OTC既非创新药类别,也无法严格按照仿制药的概念去申报,其无明确的原研产品,药学部分产品开发部分也很难按照一般仿制药的思路进行产品的开发。由于上述原因,在仿制药审评审批还没有提出要有明确的参比制剂确认的情况下,进口OTC国内申请项目,其多数的结果是批准临床试验。这样的结果对于申请人来说真的是进退两难。


此外,近一年来,结合政策法规要求以及实际的项目操作案例,现在仿制药申报都必须先明确其参比制剂,要确认是否国内已经公布了参比,如果没有,那么需要申请人首先进行参比制剂的备案流程。不然, 对于那些没有明确参比制剂公布的产品,即便侥幸顺利通过了受理环节,那么后续的CDE审评阶段也会被搁置下来,还会要求申请人抓紧时间先进行参比制剂备案!在这种审评背景下,对于国外那些作为OTC上市获批的产品,原研药品信息无从查证,即便勇敢地去走“参比制剂备案”流程,结局也是可以提前预料的,即悬置中。因为目前没有适用于此类产品的法规,CDE确实无法处理。所以,此类产品申请人都在翘首期盼 “非处方药上市注册相关技术指导原则和程序”早日向社会公布!这样就可以为国外的OTC产品进入中国市场给予一个“量体裁衣”般的政策入口!


九、沟通交流会议政策的实施对于申请人来说,该如何加以运用?


【解读】沟通交流会议政策落地源于2018年10月8日NMPA发布的“国家药品监督管理局关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法的公告”(2018年第74号),此办法规定的沟通交流会议适用于创新药物、改良型新药、生物类似药、复杂仿制药以及一致性评价品种等研发过程和注册申请中的沟通交流。此政策的落实对于鼓励创新、引导申请人合理利用官方资源进行产品的开发提供了非常重要的前提和保障!一般来说,申请人出于对于项目全局利好的考虑,都会积极提出会议申请,通过和CDE召开会议或CDE书面或电话答复的方式,从而对申报产品中存在的主要问题予以提前解决。此政策以鼓励创新、规范研发过程为主要目的,可以使申请人在产品的研发阶段即得到官方的及时指导,以期能够加速产品获批上市的进程!


十、《化学药品目录集》的价值是什么?


【解读】《化学药品目录集》又称为《中国上市药品目录集》,该数据库是2017年12月29日发布的。其发布的背景还是贯彻执行中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号),深化药品审评审批制度改革的需要。《中国上市药品目录集》,收录具有安全性、有效性和质量可控性的药品,并确定参比制剂和标准制剂。此《中国上市药品目录集》类似于美国的橙皮书和日本的橙皮书,为国内正在开展中化学药品一致性评价工作提供信息参考之用!


十一、新《办法》中提及的“申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究,确定质量标准,完成商业规模生产工艺验证,并做好接受药品注册核查检验的准备后,提出药品上市许可申请”这段要求和目前试行的80号文有何区别?新《办法》有何新要求?


【解读】此条款的落实与2016年5月4日颁布试行的“化学药品新注册分类申报资料要求 ”即2016第80号文中的具体要求明显不符!80号文在3.2.P.3.5 工艺验证和评价章节,提到:对于非无菌工艺步骤,可提交工艺验证报告(编号:--,版本号:--),也可仅提供工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。那么这两者相冲突的情况下,笔者认为80号文要让位于目前的新《办法》!也再次提醒国产制剂申请人,工艺验证要具备“完成商业规模生产工艺验证 ”而不是现下的工艺验证方案和承诺书了!


十二、新《办法》中“第三十五条 仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合条件的情形,经申请人评估,认为无需或者不能开展药物临床试验,符合豁免药物临床试验条件的,申请人可以直接提出药品上市许可申请。豁免药物临床试验的技术指导原则和有关具体要求,由药品审评中心制定公布。”该如何理解?如何在实际项目中执行?


【解读】此条款目前还处于新颁布而无法详细落实的状态中!因为如果依照此条款,经过申请人评估无需开展临床试验的,可以直接申报上市。依据此条款,在今年7月1日后,很多的进口5.2类注射剂就可以直接申报上市了!


但是,目前的实际情况是:对于国产3类和4类,可以直接申报生产;对于进口5类来说,可以直接申报上市的主要有两种情况:1)5.2类固体口服制剂,完成BE试验或者直接利用境外已经批准的BE试验数据申报;2)罕见病等特殊情况品种可以直接申报上市;其他品种还是要走“两报两批”流程(即一报申报临床;二报申报上市)。


十三、新《办法》中多次提及的“基于风险”如何理解?


【解读】这两年的项目实际执行过程中,无论政策法规中,还是和CDE老师咨询沟通中或是回复客户咨询疑问的时候,“基于风险”为一个高频使用的词语。正是因为它使我们国家的审评审批变得灵活很多,不像之前刻板的注册流程其对所有的申报品种一刀切,如无论是高风险品种例如“5.1注射剂产品”还是超低风险品种例如“外用制剂中用到的辅料”,统统发放《注册检验通知单》!可想而知,这会给国家检验资源造成的多么沉重的负担。近几年的改革逐渐趋向科学合理,新《办法》确实也固化了这些已有的改革成果,并且还在继续不断优化完善中!


十四、新《办法》中注册检验环节最大的亮点是什么?


【解读】关于注册检验最大的亮点是:药品注册检验申请受理前就可以提出了!依据相关条款,申请人结合自己申报产品进行判定是否申请提前注册检验。如果判断其申报产品属于高风险产品,注册检验的可能性非常大,为了缩短项目周期,确保注册检验在一定时间内顺利完成,那么就可以提前提出申请了,不用像现在,必须在注册申请成功受理后,才能开展注册检验工作。


十五、新《办法》中增设“第四章 药品加快上市注册程序”的目的和意义是什么?


【解读】新《办法》在增设的药品加快上市注册章节,设立了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序四个加快通道。其中突破性治疗药物程序和附条件批准主要定位于药物临床试验阶段, 优先审评审批程序主要适用于药品上市许可申请阶段,特别审批程序指在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后,国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。


上述四个加快审评通道的设立覆盖了药物临床试验阶段、上市申请阶段及应对突发公共卫生事件阶段,充分体现了国家在鼓励创新和满足临床急需方面的考虑,优化了审评路径,完善了药品审评审批程序。


结语:


以上仅是笔者对新版《药品注册管理办法》中部分内容的理解和感悟,供各位同行参考。同时期望国家尽快出台相关细则,指导企业进行产品研发、申报及上市后维护等的药品全生命周期管理工作。相信在不久的将来,我国的药品监管体制改革必将取得丰硕成果!