独家解读 |NMPA 56号文(辅料卷)--155号文的短暂一生

发布日期:2019-07-22


卷三:辅料篇

——155号文的短暂一生


作者:北京康利华咨询服务有限公司

常达、孔祥敏、曹祎宁、李银博


历史前言


为响应国务院于2015年发布44号文指导思想,NMPA(原CFDA)于2016年发布了药用辅料资料申报要求的试行通告,同时,辅料资料备案的“金标准”:“丰满的”155号文诞生。全球和“药”字沾边的企业,不管是进口还是国产制剂和辅料商等,亦或是各地药审当局、IPEC或康利华,都立刻开始钻研学习。

随后,药审中心可能也觉得该标准过于丰满,2018年6月曾经提出155号文的瘦身计划版本的征求意见稿,当时笔者还针对部分意见向CDE反馈过小小的建议,并期盼该征求稿落地。我们翘首以盼,果不其然,2019年4月NMPA再次发布了征求意见稿,瘦身计划越来越有盼头;最终上周该计划终于落实。

想来155号文寿命还有不到一个月,我们一起来看看后续他的兄弟56号文在何种程度上对其进行了升级优化。


政策解析


首先从里面摘几条关于辅料的利好消息:登记状态为A:

3.已受理并完成审评的药用辅料和药包材;

4.曾获得批准证明文件的药用辅料;

这对于辅料厂家而言,的确是好消息;有证的,继续可以使用,批准了的,当然更没有问题。当然,一切的大前提是:资料一致性承诺书;历史问题我们也需要考虑,比如:

a. 已经完成审评的品种;

应该是有如下两种可能:比如辅料于2015年再注册或是递交补充申请,后续经过的发补时间比较长,虽然通过了批准,但是没有得到批准文号;亦或是有些企业像笔者一样,2017年就按照155号文交过资料,现在已经批准了。这两种情况而言,申报资料相对较新,可以满足一致性承诺书,但是这样的品种毕竟是少数。

b. 4中的“曾经”到底有多么遥远呢?

比如2012年元月批准的辅料,只要现在的申报资料和已经批准的资料一致,是否也可以不用登记?2016年底再注册时已经不再受理,那这就意味着2011~2012年以后等批准的一大批辅料都面临着这个喜讯。

c. 资料一致性承诺书?

接着上面的“曾经”说,2011年至今已经经过了很长时间了,难免有很多辅料商有过变更控制,比如工艺啊,物料啊,标准啊等等,那么出现了这种状况,劝您还是先看下文章末端的联系方式,随后有想法可以联系我们细谈。


谈谈正文


56号文最大的变化就是成功的将辅料分类落实实施,辅料分类落实也明确了基于药典收载,不同分类的辅料可以依法提供不同注册资料。

辅料分类并不是从56号文开始;相反,该分类已经使用了很长时间。在2018年8月前后,CDE申请人之窗就已经开始使用辅料分类,只不过此时仅仅是在登记表上能有分类,注册资料还是需要完全符合155号文要求。


本次引入分类后,注册资料可以依据情形进行简化。全新辅料(1.1~1.4分类)还是需要严格遵守56号文要求,最大利好是对于市场上应用最广泛的辅料-简化申报资料,比如各种纤维素,各种脂肪酸及油脂类以及多种多样的多糖类等,大部分已经被药典收载,该部分辅料的安全性和功能性等已经经过了市场的长期考核。该政策的引入可以节省药审中心的老师的人力物力,将责任主体放权给制剂企业,该部分辅料的质量应该由责任主体制剂商保证。


我们以多糖类为例,市场上流通比较多的糖苷类:比如海藻酸,透明质酸或是黄原胶等,在药品中发挥重要功能,比如保湿剂,增稠剂、悬浮剂、乳化剂或是稳定剂等等,总而言之就是发挥了非常重要的作用。当前该类型的辅料,我们中国药典,EP,USP和药用辅料手册多数均有收载。该类型的辅料制备工艺也比较奇特,部分来源于发酵或是细胞提取。但是如果我们结合本次分类,我们假设其中的一种辅料为2.4类,药典均有收载。

那么我们的56号文会给我们带来哪些巨大好处呢:

1. 详细工艺描述—不需要;

2. 物料控制信息详述—不需要;

3. 关键步骤和中间体控制—不需要;

4. 工艺验证+工艺开发—不需要;

5. 结构确证研究资料—不需要;

6. 杂质研究—不需要;

7. 分析方法的验证—不需要;


总体来看分为三类:工艺,杂质和方法验证,辅料厂家最头痛的几个部分现在全部不需要了。在详述之前,我们首先阐述几个现状:

1. 很多辅料厂家并没有上升到药厂GMP的意识;

2. 很多辅料厂家的生产工艺都持续了很长时间;

3. 药用辅料的确只是辅料厂家的一部分的小比例生意,很多情况下和食品以及化妆品的使用量和收益确实没有办法比,而且药用的要求额外高;


现在我们回头看56号文将上述现状优化到了何种地步:

1. 不需要提供工艺详述:很多厂家不希望自己的工艺透漏给任何第三方,更不用说关键步骤和工艺验证开发相关方面的事情;国内和国际的很多企业都面临着这同一处境。加之很多辅料厂家的主营可能是食品,有时直接放弃药用辅料的市场。现在,NMPA已经不需要在座的各位提供详细的工艺,省人力不说,更重要的是此事现在可以和辅料厂家进行商谈,我们不需要你的工艺,但是需要您的配合。从市场方面讲,这样确实更加有利于开拓更多辅料厂家来源。


2. 工艺中的物料控制: 我们回头看上述的多糖类的发酵工艺。如果结合ICH Q11对于原料药起始物料的定义来看:起始物料是菌种;为了证明菌种的标准,需要提供菌种的鉴别报告;为了证明工艺的持续性,菌种的活力和传代次数等也需要考虑;这些都是物料控制的重要部分。如果不准备百十来页A4纸,怎么能把这个问题详细的反馈给药审中心的老师呢,资料整理工作相当繁琐。


3. 工艺验证和工艺开发:除去先前所言,厂家不愿意提供;很多辅料厂家对于这两部分其实是非常头疼的。首先抛开辅料就原料药而言,很多欧洲国家的产品关于这两部分都做的不够好;工艺验证做的比较简单,甚至有些厂家没有药品行业概念,可能没有工艺验证报告;即使有,也是很老很老的报告了。对于上市时间很长的品种,工艺开发也早已不复存在。另外,对于该部分的省略,不单单是药典收载品种,对于新兴辅料也同样是利好消息,依据风险评估的理念,风险低的品种该部分同样可以不提供或是弱化提供。


4. 结构确证资料:辅料不同于原料药的一个特性就是结构解析。市场上流通的大部分辅料是混合物,不像化药的原料药成分单一、结构确定,而且原料药的结构确证方法众多且成熟,可以进行常规解析和检测。但是,很多情况下辅料是很难进行结构解析的,例如大众辅料硬脂酸镁,本身含硬脂酸和棕榈酸。应用于原料药的传统解析手段,对于辅料而言确实很少适用;如果需要进行完全解析,任务非常艰巨。本次的改进确实也更加考虑了辅料的独特性,除了注重质量,辅料额外需要注意的是其功能特性和成分。


5. 杂质研究:辅料和原料药的另外一个不同特征则是杂质研究了,辅料重在功能,多数辅料确实很难像化药一样进行详细的有关物质的研究。我们再回看上述的多糖类的发酵工艺:为了证明产品质量优良,各种杂质的清除报告,比如蛋白质和核酸残留等,是不是还用到农药了,需要考虑农药的残留等等。我们再继续看有关物质:多糖类物质里面可能有葡萄糖,有寡糖,还有说明清楚的很多糖苷等,要研究透彻确实很难;甚至有可能葡萄糖不能称为杂质,可能是其中重要的组成成分。笔者当初见过一个国外大牛厂家对于某个辅料有两个不同标准,其中的标准对于一个杂质限度控制在某一范围,比如0.08~0.12%,并不是我们传统意义的越少越好,可能这个杂质也起到某种神秘作用。然而现在这些东西统统不需要提供了,是不是突然感觉阻挡辅料厂家进军医药领域的大山突然就被愚公移走了。当然,我们奉劝您还是需要进行该方面的研究,这样产品质量更加有保证。


6. 方法验证:国内的企业还好些,对于国际友人而言,有时确实很难理解。我们经常听到的最多声音是:我们的方法完全依据的EP或是USP,为什么还要进行验证?现在笔者多言一句,这个要求本身不过分,最起码药典方法应该进行确认。但是这个政策的落地,也确实可以省去很多和外方解释的烦恼,但是如果涉及到现场核查,企业本身还是存在一定风险。


后续感想


总体而言,本次升级确实是辅料厂家的一大福音,同时也有利于制剂厂家开拓更加优质的辅料供应商;更加偏重了制剂厂家作为药品持有人对于药用辅料厂家的责任,但是同样还是有些后续问题需要解决:


1. 生命周期的维护:

本次56号文中包含了年报的信息,每年第一季度进行电子递交;时间上是否可以调整下呢,比如,我去年12月递交,今年按规定也需要递交吗,短短1~2个月可能对于递交年报有时确实没有太大意义,是否可以有个缓冲期?

另外,当前火热的e-CTD,我们的辅料资料要求比较难满足当前全球的e-CTD格式,后续辅料是否可以沿用原料药进行e-CTD维护呢?


2. 变更控制:

如果申报辅料分类为2.3和2.4类,工艺详述等重要信息不提供,药审中心会弱化对该部分资料的审核。后续辅料工艺变更或是其他重要信息变更,申报资料是否也就意味着不需要进行维护了呢?本部分不需要提供详细工艺参数及质控信息,那么药审中心审核变更的资料也就没有了意义,后续如何保证辅料质量则完全是制剂厂家的责任。

另外,如果只是以药典收载为准则,不以风险进行管控,如果涉及到高风险的药用辅料,制剂厂家的责任岂不是更加重大。如果风险评估高风险辅料需要注册检验,比如注射用聚乙二醇,那么中检院老师这边是不是也能接受没有工艺或方法验证等重要内容进行标准复核呢?


3. 同一DMF号的包含范围:

药包材相比药用辅料的明显变动,在登记人基本信息中增加了重要的一句话:如有多个生产场地,都应提交;言外之意是:同一包材可以存在多个不同的生产场地,如此规则是否可以同样适用于辅料呢。CEP对于同一API的多个生产场地可以纳入一个文件管理,我们的药用辅料或是原料药是否亦可以呢?


当前我们的政策的核心越来越偏向于制剂主体,对于药用辅料的管控政策也越来越国际化,FDA规定对于只要满足药典收载辅料的质量标准,制剂商可以直接购买使用,加速了药品的上市流程,后续我们国家政策是否也会进一步升级呢,继续搬着板凳静等国家局的后续行动吧!



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卷一:原料篇

卷二:药包材篇