独家解读 | NMPA 56号文(药包材卷)

发布日期:2019-07-22

今天为大家带来第二篇—药包材登记解读。

笔者以风险评估角度对56号文与155号文药包材登记要求进行重点比对解读。希望可以对药包材企业的产品登记有所帮助。

56号文的最大变化可以总结为如下几点:

一是依据药包材的风险级别开展登记工作,药包材管理更具有人情味。

二是听到了广大药包材企业的心声,登记要求越来越关注药包材本身。

三是国际化味道愈发浓郁,登记要求正逐步与国际并轨。


卷二:药包材


作者:北京康利华咨询服务有限公司

许鑫、常达


登记资料正文及撰写要求


1. 登记人基本信息

1.1 名称、注册地址、生产厂、生产地址

提供登记人的名称、注册地址。

提供生产厂的名称、生产地址(如有多个生产场地,都应提交)。

生产地址应精确至生产车间。

【解读】155号文要求“企业基本信息”,56号文引入“登记人”的概念,不再强制药包材登记所有权人必须是药包材生产企业,那么具有药包材登记资料的除了药包材企业,还具有谁呢?代理商?集团公司?这个疑问,笔者和企业都期待官方的权威解读。

另外,56号文提出“如有多个生产场地,都应提交。”这句话存疑,这句话是指同一登记产品在A厂生产半成品,在B厂完成成品生产。A和B厂信息均包含在资料1中呢?还是指同一企业在不同生产场地生产的相同产品情况呢?如果是后者,笔者曾在2018年6月28日药审中心举办的药用辅料药包材培训上得到的回复是“同一企业在不同生产场地生产的相同产品,应当按不同登记号登记”。那么现在官方允许同一企业在不同生产场地生产的相同产品,按同一登记号登记了吗?笔者也是有些迷惑了。

 

2. 药包材基本信息

采用相同的生产工艺和材料、具有相同功能的产品可以作为同一药包材登记,药包材企业可在同一登记号下按不同的型号和规格进行登记。

【解读】56号文新增内容,明确药包材登记号的划分依据,合情合理,为企业减负,不同尺寸和封口方式的LDPE袋等可以共用一个登记号了!明确了企业的操作途径,CDE受理老师的电话可以少响几次了。

 

2.2 包装系统/组件

药包材可以是包装系统,也可以是包装组件,组件需说明适用的包装系统。

包装系统/组件需分别提供每一个单独组件/材料的相关信息,包括构成系统的组件产品名称、来源、生产地址等相关信息及质量标准、检验报告等。如果有多个来源,需分别给出未单独登记的组件资料或提供组件的登记号。

【解读】登记要求更加细化,好评!

56号文根据登记形式,细化登记资料要求,同时解决了登记人在实际登记过程中遇到的常见问题,如作为包装系统进行登记时,登记人难以获得各个组件的详细信息,此处给出了解决办法--如果有多个来源,需分别给出未单独登记的组件资料或提供组件的登记号。

另外,笔者在此总结了USP

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2.3 配方

2.3.2来源:提供原辅料的生产商,分析原辅料的作用。

2.3.3相对分子量、分子式、化学结构:未应用于相同给药途径的系统或组件中的新物质需提供化学结构的确认依据(如核磁共振谱图、元素分析、质谱、红外谱图等)及其解析结果。

【解读】原155号文中为“供应商”,很多药包材都会转好几手,提供供应商没有意义,生产商信息显然更有效。删除了原155号文中“聚合物还应提供相对平均分子量及其分布或其他适宜的表征参数,如熔融指数、门尼粘度等”,对于传统材料而言,熔融指数、门尼粘度等参数通常会体现在其理化性质中——好评!

目前的要求更倾向于新化合物的结构解析了!

 

2.4 基本特性

2.4.2保护性和功能性

如果登记的是包装组件,保护性和功能性可能需要由包装系统的组合单位进行相应研究。

保护性:药包材应保证对药品制剂在生产、运输、储存及使用过程中的保护性能,包括光线、温度、湿度以及在受力条件下对材料及容器保护性能的影响进行相关研究(或提供长期上市使用的证明或相关文献资料)。

【解读】新增内容,已在上市制剂中长期使用的药包材,可以通过提供长期使用证明性文件或文献资料来证明自身保护性了。如果没有足够的文件或文献数据,那么药包材还是要做相关研究的,如光透过率、水蒸气透过量试验等等。

 

需根据药包材的用途,提供相应的保护性和功能性研究资料,以及方法学验证资料(如适用)。如:避光防护、防止溶剂流失/渗漏、保护灭菌产品或有微生物限度要求的产品免受细菌污染、防止产品接触水汽、防止产品接触反应性气体等。说明药包材质量标准中是否有相应的质控项目。例如:透光率,氧气、水分、氮气、二氧化碳透过率等密闭性能的验证数据等。

【解读】原155要求:“结合相关制剂进行研究,如评价遮光性时,可采用一个以上光敏感性制剂进行研究,并提供与未用遮光包材、以及已上市遮光包材的比较研究数据”——这些研究明明就是制剂要做的内容,交给药包材登记人来做显得不现实。到底是先有药包材还是先有制剂,摆脱了鸡生蛋还是蛋生鸡的谜题。

 

对于具有特定功能的包装,如控制药物释放的喷雾剂定量给药装置、带高阻隔性外袋的塑料药包材等,需提供针对特定功能进行的相关验证资料,以满足特定的功能性要求。对于提高用药依从性,降低错误用药的包装形式,如儿童安全盖、粉液双室袋、盲文印刷、老年人易开启等,还应提供操作可行性实验分析以及一定人群范围的应用数据分析。

【解读】笔者接触过很多具有特定功能的包装,比如噻托溴铵气雾剂配备的气雾泵需要对液滴粒度分布(雾化状态),喷射量等功能进行验证;再比如儿童安全盖需要对防儿童开启功能进行验证。

 

2.5 境内外批准及使用信息

2.5.1境外批准上市的相关证明性文件

对于进口药包材,提供境外药品监督管理部门的相关证明性文件,如DMF备案文件(说明状态)、批准时间和/或其他证明性文件,并简述在制剂中的使用情况。

【解读】新增内容“并简述在制剂中的使用情况”,好评!

这句话,充分体现了审评机构对境外药包材监管的思考。为什么这么说呢?举个简单的例子,比如某企业的药包材在FDA进行了备案,当前备案状态显示标识为“A”,只是代表该DMF一直出于良好维护的状态,并不能代表该DMF已通过技术审批。那什么情况下才能判定该DMF通过技术审评了呢?答案是该药包材正在美国当地已上市的制剂中使用,才能判定该DMF已通过FDA的技术审评。

 

3. 生产信息

3.1 生产工艺和过程控制

(2)工艺描述:

灭菌的药包材可增加包材使用前清洗状态及烘干、灭菌要求等。

【解读】“灭菌的药包材可增加包材使用前清洗状态及烘干、灭菌要求等”在工艺描述中单独提出,由此可以看出,官方将会在审核无菌药包材登记资料方面更加严格。对生产灭菌药包材的企业提出了更高的要求。

 

3.2 物料控制

按照工艺流程图中的工序,以表格的形式列明生产中用到的所有物料和添加剂,如油墨和粘合剂等并说明所使用的步骤。

【解读】高分难题!

此项要求对拥有多家原辅料供应商的药包材企业而言,全部列出基本信息容易做到。但是如果后续原辅料发生变更,企业将如何维护该文件呢?怎样高效的将变更信息一一传达给多家制剂企业呢?这将是困扰企业的难题。

 

3.3 关键步骤和半成品/中间体的控制

3.4 工艺验证和评价

对产品质量有重大影响的工艺,应提供验证方案、验证报告、批生产记录等资料,或提供足够信息以证明生产工艺能稳定生产出符合质量要求的包材。

【解读】好消息!好消息!

56号文进一步强调对于3.3关键步骤和半成品/中间体控制和3.4工艺验证和评价的提交资料要求,突出风险管理的理念。

附表1显示,“未使用过”高风险药包材必须提供相关资料;“已上市使用,但改变给药途径且风险提高”和“已上市使用过的”高风险药包材可根据需要提供,根据笔者经验,通常要根据制剂的剂型和给药途径来判定是否提供;有注册证且注册证在效期内的高风险药包材不要求提供该部分资料。

附表2显示,非高风险药包材登记除“未使用过”药包材外,均不要求提供相关资料。

另外,新增内容!“或提供足够信息以证明生产工艺能稳定生产出符合质量要求的包材”,官方洞悉企业情况,允许企业提供足够数据来证明工艺稳定(比如年度质量回顾数据,比如在上市制剂中多年安全的数据等)。

 

4. 质量控制

4.1 质量标准

关于企业标准的要求:

质量标准应当符合现行版中国药典和国家标准的技术要求和格式,并使用其术语和计量单位。尚未收入国家标准的登记产品,登记企业应根据登记产品的材质、用途、性能等特点,设立相关检验项目、检验方法和技术要求,自行拟定产品注册标准,并进行方法学验证;

提供标准编制和起草说明,提供项目、方法、指标设立的依据等内容。同一个包装系统/组件用于不同的制剂或不同的制剂企业,检测项目和指标可能不同。安全性指标应不得低于国家标准同类产品的要求;

【解读】简言之,已有国家标准YBB的登记产品,可以将其作为注册标准;如若和YBB标准有差异,需要提供修订依据,说明要修订指标,也可作为注册标准。

笔者曾多次向国外药包材企业解释为何要拟定进口注册标准,为了更生动形象,笔者打了个比喻“参加过美国考试的学生,来中国上学还是必须通过中国考试才有入学资格。”

那么如进口聚乙烯瓶注册标准中理化性能是否可以参考USP

 

4.2 分析方法的验证

提供质量标准中相关项目的方法学验证资料。某些无需进行验证的检查项,如酸碱度滴定,水分测定等,无需提供;对于采用国家药包材标准的分析方法无需提供分析方法的验证;对于采用相关国际标准或国外药典收载的方法,可视情况开展方法学确认。

【解读】比155号文中对分析方法验证资料的要求是否提供更明确。很多辅料和包材厂家对于方法验证的意识并没有原料或是制剂那么高;因此,很多情况下很难提供,他们还会反问:药典的方法为什么要验证;56号文对方法验证的要求,确实对于境外企业而言更加易于接受。

 

5. 批检验报告

逐批检验项目需提供不少于三批样品的检验报告,YBB中*和**号检验项目可以检一批。如果委托有资质单位进行检验的项目需予以说明。委托检验的受托方需具备相关资质。

【解读】合情合理,人情味浓!

与155号文相比,不再强调连续三批,且对于YBB中*和**号的检验项目放宽到可以只检一批,这在很大程度上减轻了企业的负担并缩短了企业准备资料的时间。

 

6. 自身稳定性研究

提供药包材自身的稳定性研究资料,描述针对所选用包材进行的支持性研究。

药包材稳定性研究可参照相关技术指导原则进行,如加速条件下的老化研究,也可提供药包材在稳定期内的长期试验数据。稳定性评价的样品应具有代表性,通常应采用稳定规模生产的样品。样品的质量标准应与规模生产所使用的质量标准一致。

药包材自身稳定性研究一般适用于药用塑料和橡胶等高分子材料。

【解读】注意!注意!包材企业只关注自家产品的稳定性,制剂的部分制剂来做!

就目前而言,包材自身稳定性研究一般适用于药用塑料和橡胶等高分子材料,企业可关注国家药典委员会于2018年12月14日发布了的《塑料和橡胶类药包材稳定性研究指导原则(第二次征求意见稿)》。

 

7. 相容性和安全性研究

7.1 相容性研究

用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药包材,登记人应根据配方提供提取试验信息,包括定量或定性地获取材料中挥发性或不挥发性提取物的提取特性(提取物库)以及相应的谱图。如有可能,可同时提供潜在的浸出物提示信息,供制剂生产企业进行制剂与药包材的相容性试验使用。

提取试验可参照国家发布的相关技术指导原则或国内外药典收载的相关标准进行。提取试验的方法和溶剂的选取应根据提取目的和包装组件的性质决定。理想情况下提取溶剂应与制剂对提取物质具有相同的特性以获得同样的定量提取特征。

【解读】包材企业的相容性应该研究什么?56号文给出明确答案,药包材登记,相容性研究主要是根据药包材的配方,设计提取试验进行研究,如果在条件允许的情况下,可以进一步开展模拟试验,获得潜在浸出物的信息。

当前包材相容性可以有哪些指导原则?官方也很给力,这几年相继出台了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(试行)》。另外,美国药典(USP42)也增加了USP

 

7.2 安全性研究

下列产品需要进行安全性研究:

7.2.1新材料,新结构,新用途的药包材:应提供产品及所用原材料相关的安全性(生物学和毒理学)研究资料,具体产品安全性研究资料可参考相应技术要求进行。

7.2.2用于吸入制剂、注射剂和眼用制剂的药包材:无明确证据应用于此类包装的材料和添加剂,需提供相应的安全性资料。为证明相容性,对有可能发生药品与包装材料发生相互作用的情况,应提交可提取物的毒理学研究,必要时提供可提取物的生物学安全性评价资料;应提交已知可提取物的结构(包括结构已知且毒理学数据明确的可提取物,以及结构已知但毒理学数据不明确的可提取物)。

【解读】如何开展安全性研究?56号文给出答案可参考国内外药包材标准YBB或药典中的生物学USP测试,包括USP



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卷一:原料篇

卷三:辅料篇